放療（RT）已被證明是通過引起直接DNA損傷來激活抗腫瘤免疫的有效策略，但由于環狀GMP-AMP合酶（cGAS）對胞質DNA（cDNA）的識別受損，通常反應率低。如何最大化實現放療的免疫效果仍需要進一步研究。針對該問題，南華大學藥學院喻翠云/魏華團隊近期報道了一種特異性的基于二甲雙胍（MET）的多功能納米復合物CS-MET/siTREX1（CSMT）用于促進cDNA積累，以最大限度地實現放射免疫治療并規避放療抵抗的研究。
在本研究中，該納米復合物由雙胍裝飾的CS（CS-MET）作為載體和3''''-5''''DNA核酸外切酶TREX1 siRNA（siTREX1）作為治療基因組成，通過放大初始DNA損傷信號來增強RT誘導的抗腫瘤免疫效果。CSMT納米復合物不僅通過MET修飾提高了基因轉染效率，而且還顯示出協同治療效果，包括MET對DNA修復的抑制作用和siTREX1對cDNA清除的衰減作用。CSMT納米復合物在Hepa1-6近端/遠端腫瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤作用，對原發腫瘤的腫瘤生長抑制（TGI）值為99.1%，并通過誘導免疫原性細胞死亡（ICD）顯著損害遠端腫瘤生長，促進腫瘤相關中性粒細胞（TAN）極化，并刺激腫瘤特異性記憶T細胞生成。
近年來，在包括圖像引導放射治療（RT）技術和適形調強技術等RT技術取得巨大進展的基礎上，RT的精準度得到了巨大的提升，其在腫瘤治療方面的作用和地位也逐漸提升。在臨床癌癥治療中，近半數的患者會接受RT或RT與其他治療方式相結合的治療方式。目前，RT已經被認為是治療肺癌、乳腺癌、食管癌、結直腸癌等大多數實體瘤的標準治療之一。隨著RT誘導的DNA損傷被揭示為抗腫瘤作用的主要機制，受腫瘤免疫療法的啟發，RT觸發的抗腫瘤免疫反應也成為了熱門的研究課題。細胞的游離胞質DNA（cDNA）能夠激活誘導RT抗腫瘤免疫的關鍵信號分子——DNA傳感器環GMP-AMP（cGAMP）合酶(cGAS)，隨后激活干擾素基因(STING)，緊接著通過刺激I型干擾素(IFN-I)和各種炎性細胞因子的釋放來驅動持續的抗腫瘤免疫反應。然而，經常遇到的RT耐藥性(很可能是由于cDNA積累不足和同時激活的DNA修復和清除系統)導致相對較低的免疫反應率。因此，在腫瘤部位積累足夠多的RT誘導的cDNA可能使cGAS-STING途徑激活的抗腫瘤免疫實現最大化。
本研究使用雙胍修飾的CS（CS-MET）作為載體和3''''-5''''DNA核酸外切酶TREX1 siRNA（siTREX1）作為治療基因，構建多功能納米復合物CS-MET/siTREX1（CSMT）用于特異性放大DNA損傷，促進cDNA積累，最終增強RT誘導的抗腫瘤免疫。本研究通過體內體外評估，證明了該納米復合物能夠實現腫瘤部位的靶向遞送，促進腫瘤細胞中cDNA的累積，激活STING通路，最終實現最大化的抗腫瘤免疫治療，達到最佳的抗腫瘤效果。
總的來說，本研究通過構建一種特異性的DNA損傷放大器，實現了腫瘤部位的最大化放射免疫治療，系列實驗表明其具有強大的抗腫瘤效果，具有廣闊的應用前景。
圖1. CSMT納米復合物的抗腫瘤機制示意圖（a：放療抵抗的一般機制；b：CSMT的抗腫瘤作用機制）
圖2. CSMT體內抗腫瘤效果分析
該工作以“A Metformin-Based Multifunctional Nanoplatform as a DNA Damage Amplifier for Maximized Radio-Immunotherapy to Overcome Radiotherapy Resistance”為題發表于ACS Nano（DOI: 10.1021/acsnano.4c18627）。文章的通訊作者為湖南省中醫藥研究院喻翠云教授和南華大學藥學院魏華教授，南華大學碩士研究生何雙燕和衡陽醫學院博士研究生黃蘊、碩士研究生劉佳為論文共同第一作者。上述工作得到了國家自然科學基金項目、湖南省自然科學基金項目、湖南省科技創新領軍人才計劃項目、湖南省科技重點發展計劃項目等項目的支助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c18627
