隨著人們對可靠臨床治療方法的需求日益增長，相較于傳統小分子藥物局限性，蛋白質藥物因其高特異性、低細胞毒性和獨特的生物學功能而備受青睞。蛋白質類藥物市場銷售額也證明其開發的巨大價值。然而，蛋白類藥物具有結構復雜不穩定、表面抗原碎片易引起免疫清除、不能穿透細胞膜等局限性。目前市場上蛋白質藥物主要作用于胞外靶點，嚴重限制了蛋白質藥物的發展和應用。使用載體可以提高蛋白質藥物的穩定性，降低免疫清除，促進其細胞攝取和胞質釋放。聚合物已被用作小分子，DNA和RNA遞送載體。然而，開發高效、低細胞毒性的蛋白質遞送聚合物仍然面臨蛋白質結合能力差、膜不滲透性和低溶酶體逃逸效率等一系列挑戰。
圖1功能化聚合物用于胞質蛋白遞送
該文章首先從四個方面總結了聚合物作為蛋白質遞送的優點。（1）高生物相容性，高生物相容性的聚合物在抗菌材料、醫療器械、生物支架、藥物載體、生物成像等領域有著廣闊的應用前景。環狀、線性、刷狀、超支化和星形等不同拓撲結構的聚合物已被發現可有效遞送小分子藥物、DNA、RNA和蛋白質；（2）靈活調整聚合物官能團的類型和比例、功能化組分類型有助于調整其電性能，改善其在蛋白質包封、細胞毒性、細胞攝取和貨物的內體逃逸等過程；（3）時空可控蛋白質釋放，設計聚合物組成、拓撲結構、分子量、功能化組分、功能度、聚合物尺寸等調控聚合物的空間 (生物微環境和器官類型)和時間（爆發和緩釋）釋放；（4）有效維持蛋白質生物活性，當前已成功遞送熒光蛋白、功能性蛋白、毒蛋白等一系列蛋白，并在體內和體外研究中證明聚合物載體的可行性。
隨后，作者依次從氟化、硼化、胍基化、雜環以及多組分功能化聚合物策略展開，重點闡述功能化組分類型、功能化度、序列分離度、靶向性、功能化后再修飾等因素對蛋白質遞送機制的影響。
氟鏈的引入賦予聚合物疏水性和疏脂性，雙疏性更易于完成聚合物對蛋白的有限包裹而不影響蛋白質活性，同時納米粒子與細胞膜的有限混溶促進細胞內化而不引起細胞毒性。
N、O、S等雜原子具有高電負性，可以通過誘導效應與雜環相互作用，調整雜環的電荷分布。因此，雜環有機化合物通常用于開發生物大分子遞送系統。吡啶、嘧啶等雜環化合物功能化的聚乙烯亞胺和聚乙二醇能夠通過配位和氫鍵調節電荷和貨物結合能力，從而促進胞質蛋白質遞送。
最后，作者指出聚合物載體在蛋白質治療方面具有廣闊前景和臨床應用潛力，以及聚合物作為蛋白質遞送載體的前景和面臨的挑戰，為今后的研究指明了方向。當前，用于蛋白質遞送的聚合物載體的開發仍處于早期階段，許多挑戰仍待解決。理想情況下，人們期望創造出易于合成、具有良好生物相容性和高穩定性的聚合物，能夠有效地遞送各種蛋白質，保持蛋白質的生物活性，實現靶向治療，并最終能夠從實驗室研究轉化為實際臨床應用。
全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.progpolymsci.2023.101751
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