炎癥、纖維化到腫瘤是肝臟病變發展的三個主要過程，精準評估肝纖維化和預后可以顯著提高患者的治愈率。然而，目前在臨床上尚無能夠精準評估肝纖維化及治療預后的基礎理論與技術手段。盡管研究發現肝組織的力學特性變化與肝臟病變如纖維化、肝硬化和肝癌密切相關，但以往的研究主要關注肝臟的靜態力學特性（即彈性模量），對于肝組織在疾病和預后進程中的粘彈性與多尺度力學特性卻鮮有探討，這導致了缺乏有效地肝臟疾病診斷與治療效果評估手段。
為解決上述問題，西安交通大學徐光魁教授團隊發展了高精準度原子力顯微鏡-微流變測試技術，用以探索肝纖維化疾病和治療過程中肝組織流變學特性的微妙變化。他們發現，無論肝組織處于何種狀態，都表現出統一的雙階段冪律流變學特性。實驗結果表明，冪律指數及其分布狀態與肝臟狀態密切相關。隨后，他們發展了自相似多級結構理論，有效描述了不同尺度的肝臟組織的粘彈性力學性能。進一步研究發現，實驗和理論所得的粘彈性多尺度力學指標及其力學異質性和分布模式可作為新的肝纖維化和預后精準評估標準（圖1），為臨床應用和生物材料設計奠定堅實技術基礎。
圖1 建立的肝纖維化病變與預后精準追蹤的粘彈性多尺度力學指標的評估標準
統一的雙階段標度律流變學特征
盡管肝臟組織的靜態力學特性與肝臟疾病密切相關，但如何有效地描述其動態力學特性變化仍然具有挑戰性。研究人員利用納米壓痕微流變測試技術，對肝纖維化和接受間充質干細胞治療后的肝臟局部組織進行了力學分析（圖2A-2C），發現了統一的雙階段冪律流變學行為，并可以通過兩個冪律指數（αshort和αlong）簡潔高效地描述這種行為（圖2D）。進一步分析發現，肝臟組織在短時間尺度（0.01 - 0.1秒）上的冪律指數（αshort）及其分布狀態顯示出減小且雙峰形式的變化，這有助于標定纖維化的發生(圖2E)。而對比治療前后的肝組織，長時間尺度（1 - 10 秒）上冪律指數（αlong）的分布狀態則從雙峰形式轉變為單峰形式（圖2F），更好地反應了肝纖維化的治療效果。研究人員認為，這種用于描述生物軟組織流變學行為的冪律指數同樣適用于其他疾病或癌癥診斷和預后評估。
圖2 肝纖維化與間充質干細胞治療過程和不同狀態肝組織的動態力學響應測試及其雙階段冪律流變學變化
建立了基于粘彈性多尺度力學指標的肝病變與預后精準評估新標準
在臨床中，肝纖維化和肝硬化的診斷主要依賴于肝穿刺活檢以及非侵入性的肝臟超聲和彈性成像技術等方法。然而，這些技術存在眾多問題，如個體差異性大、準確度低、難以定量評估等，嚴重影響了對肝臟疾病的診斷與治療。為了更精準地追蹤疾病的多尺度演變進程，研究人員發展了自相似的多級結構理論，對不同狀態的肝臟組織從細胞質，細胞骨架到細胞外基質的多尺度力學行為進行了深入研究（圖3A）。這些理論計算結果與實驗高度吻合（圖3B）。進一步的分析發現，隨著纖維化的發展，肝臟組織的細胞質粘性（η）和彈性模量（E1），細胞骨架的彈性模量（E2）、以及細胞外基質的橫向膨脹模量（E3）及其分布模式都發生了顯著變化（圖3C-3J），經過治療后，各個組織尺度的力學特性統一地向正常肝臟組織狀態轉變，精準追蹤了間充質干細胞治療對肝纖維化的緩解與治療效果。
圖3 自相似多級結構理論計算的多尺度粘彈性力學指標描述肝纖維化與間充質干細胞治療后組織力學行為變化
研究人員進一步評估了這一系列多尺度粘彈性力學指標在診斷肝纖維化和評估治療效果方面的能力（圖4A）。研究結果顯示，不論是組織的各層級彈性模量參數，還是組織整體的短時間冪律指數（αshort），在這兩個方面都表現出卓越的性能。此外，這些新的力學指標令人驚訝地揭示了不同組織層級下的力學不均勻性和力學特性分布模式，它們呈現出從健康狀態下的統一、均勻、單峰分布到疾病狀態下的混亂、無序、雙峰分布的變化趨勢。這些力學指標及其獨特的分布特性被認為可以精準描述肝臟疾病的演變和預后評估（圖4B）。本研究提出的粘彈性多尺度力學指標及其評估標準有望進一步推廣到心腦血管疾病和癌癥等領域，用于早期篩查和疾病的精準評估。
圖4 基于新力學指標的肝纖維化病變與治療效果評估標準
以上研究成果以“Viscoelastic multiscale mechanical indexes for assessing liver fibrosis and treatment outcomes”為題于10月4日發表在《Nano Letters》上。文章第一作者為西安交通大學航天航空學院助理教授暢茁，通訊作者是西安交通大學航天航空學院徐光魁教授與第二附屬醫院劉文佳教授。徐光魁教授主要研究方向為活性材料力學、多尺度力學，在單細胞、細胞群體、軟組織等不同尺度上探究活性材料的變形與運動機制。近些年，在單細胞尺度發表相關工作在《Nature Communications》(2021, 12: 6067)、《Science Advances》(2022, 8: eabn6093)、《Journal of the Mechanics and Physics of Solids》(2020, 137: 103872; 2022, 167: 104989)、《Biophysical Journal》(2016, 111: 1478; 2018, 114: 701) 、《Acta Mechanica Sinica》(2022, 38, 222006)等期刊；在細胞群體尺度發表相關工作在《Advanced Science》(2022, 9: 2105179)、《Journal of the Mechanics and Physics of Solids》（2022, 169: 105077; 2023, 177: 105327）、《Biophysical Journal》(2022, 121: 1931; 2022, 121: 4091)等期刊，在軟組織尺度發表相關工作在《Nano Letters》(本工作)、《Nano Letters》 (2023, 23:7350-7357 )、《Journal of the Mechanics and Physics of Solids》（2021, 147: 104280）、《ACS Nano》（2016, 10, 4695; 2017, 11, 721; 2019, 13, 12062）、《Acta Mechanica Sinica》(2023, 39, 623129)等期刊。這些研究得到了國家自然科學基金青年基金、面上項目、優秀青年科學基金等資助。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.3c03341
下載：Viscoelastic multiscale mechanical indexes for assessing liver fibrosis and treatment outcomes
