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  化學(xué)驅(qū)動微納米馬達(dá)（Micro-/nanomotors）可將周圍環(huán)境中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為自主運(yùn)動，并表現(xiàn)出類似于運(yùn)動微生物的趨化性，有望實(shí)現(xiàn)對病灶部位的主動尋靶，為藥物靶向遞送等生物醫(yī)藥領(lǐng)域帶來顛覆性變革新技術(shù)。人體血液循環(huán)系統(tǒng)幾乎與所有重要組織和器官相連，開發(fā)可注射的化學(xué)驅(qū)動微納米馬達(dá)進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)對各種疾病的靶向治療具有重要意義。為了實(shí)現(xiàn)在血液循環(huán)系統(tǒng)中工作，可注射的化學(xué)驅(qū)動微納米馬達(dá)至少應(yīng)滿足以下三個要求：首先，燃料來源于血液循環(huán)系統(tǒng)中存在的內(nèi)源性物質(zhì)；然后，在復(fù)雜生物介質(zhì)中具備強(qiáng)大的驅(qū)動力；其次，尺寸適中，能夠突破血液循環(huán)系統(tǒng)中的各類生物屏障。例如，脾臟中致密的內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)(約200 nm)將清除尺寸大于200 nm的顆粒，而腎臟則會將尺寸小于6 nm的顆粒快速過濾排出體外。對于腫瘤治療，尺寸在30-200 nm范圍內(nèi)的納米顆粒能夠利用EPR效應(yīng)增強(qiáng)在腫瘤區(qū)域的富集。經(jīng)過近十年的發(fā)展，研究者們發(fā)展了一系列化學(xué)驅(qū)動微納米馬達(dá)，但它們大都難以在人體血液循環(huán)系統(tǒng)中維持有效驅(qū)動，且由于尺寸偏大導(dǎo)致其無法有效突破生物體內(nèi)存在的各種生物屏障。

圖1. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達(dá)的設(shè)計示意圖

圖2. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達(dá)的制備與表征

  如圖2所示，UPJNMs的制備過程主要包括兩個步驟：首先利用選擇性刻蝕技術(shù)和分步偶聯(lián)法，制備一側(cè)修飾N-乙酰-L-半胱氨酸的雙面神納米金顆粒；然后利用酰胺反應(yīng)，將脲酶非對稱修飾到雙面神納米金顆粒一側(cè)。制備得到的雙面神納米馬達(dá)具有良好的單分散性，生物酶和PEG分子分別修飾在納米金顆粒兩側(cè)。通過改變納米金顆粒的大小，該方法能夠制備出尺寸從100 nm到30 nm的UPJNMs。

圖3. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達(dá)的運(yùn)動性能

  如圖3所示，不同尺寸的UPJNMs均表現(xiàn)出良好的運(yùn)動性能。隨著燃料濃度增加，馬達(dá)的運(yùn)動性能逐漸增強(qiáng)直至達(dá)到飽和，其規(guī)律符合酶促反應(yīng)動力學(xué)。不同粒徑的脲酶驅(qū)動微納米馬達(dá)均能在血液生理尿素濃度范圍內(nèi)進(jìn)行高效驅(qū)動。不同于微米尺寸的脲酶驅(qū)動馬達(dá)，UPJNMs的離子耐受性顯著增強(qiáng)，能夠在不同生物介質(zhì)中維持有效驅(qū)動。與對稱結(jié)構(gòu)相比，雙面神結(jié)構(gòu)能顯著增強(qiáng)驅(qū)動行為。

圖4. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達(dá)的趨化性能

  如圖4所示，UPJNMs能夠從宏觀和微觀層面表現(xiàn)出正趨化行為。隨著馬達(dá)尺寸增加，馬達(dá)的趨化性能逐漸增強(qiáng)。相比于對稱結(jié)構(gòu)，相同粒徑的UPJNMs有顯著增強(qiáng)的趨化靈敏性。

圖5. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達(dá)的膠體穩(wěn)定性和細(xì)胞毒性

  如圖5所示，UPJNMs在不同的生物介質(zhì)中具有良好的膠體穩(wěn)定性。當(dāng)馬達(dá)分散在血液中時，其表面通過靜電相互作用會吸附一層帶正電的蛋白形成蛋白冠，但不影響馬達(dá)的運(yùn)動性能。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，馬達(dá)材料、燃料和酶促反應(yīng)均無明顯細(xì)胞毒性。

 圖6. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達(dá)的藥代動力學(xué)和生物安全性

  圖6的藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，UPJNMs能夠在小鼠的血液循環(huán)系統(tǒng)中進(jìn)行長時間循環(huán)。血液生化指標(biāo)和組織切片結(jié)果表明，該馬達(dá)具有良好的生物相容性，對生物體不會產(chǎn)生明顯的毒性。

  相關(guān)研究成果近日以“Ultrasmall enzyme-powered Janus nanomotor working in blood circulation system”為題發(fā)表在ACS Nano上。武漢理工大學(xué)材料復(fù)合新技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室官建國教授、羅明副研究員、武漢大學(xué)口腔醫(yī)院余自力副主任醫(yī)師為本文的共同通訊作者，武漢理工大學(xué)材料與科學(xué)工程學(xué)院碩士研究生楊自立和王良夢為本文的共同第一作者。武漢理工大學(xué)材料科學(xué)與工程國際化示范學(xué)院碩士研究生高志雪和郝曉蒙為論文做出了重要貢獻(xiàn)。研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金項目和科技部重點(diǎn)領(lǐng)域創(chuàng)新團(tuán)隊項目等的支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c00548

作者簡介

官建國，武漢理工大學(xué)材料學(xué)科首席教授、材料復(fù)合新技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，武漢光化學(xué)技術(shù)研究院副院長，科技部重點(diǎn)領(lǐng)域創(chuàng)新團(tuán)隊負(fù)責(zé)人。主持承擔(dān)國家重點(diǎn)研發(fā)計劃和863計劃等國家級重要科研項目20余項；提出磁介電吸波和多機(jī)理吸波超材料設(shè)計方法，構(gòu)建“薄、輕、寬、強(qiáng)”吸波與電磁屏蔽涂層材料，在10余個國家重要工程上實(shí)現(xiàn)規(guī)模化應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化；提出空間位阻型磁性光子晶體與納米光子鏈概念，研制出可實(shí)用化的光子晶體防偽油墨；發(fā)現(xiàn)趨光性人工微納米馬達(dá)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)自驅(qū)動微納米馬達(dá)趨化性的物理化學(xué)機(jī)制。在Chem Rev、Chem Soc Rev、Adv Mater、Matter和Natl Sci Rev等國內(nèi)外著名期刊發(fā)表高水平論文300余篇，授權(quán)發(fā)明專利58項。在2022年簽約了武漢理工大學(xué)首個億元級成果轉(zhuǎn)化，被《人民日報》、《湖北日報》和《長江日報》等官方媒體報道。兼任中國微米納米技術(shù)學(xué)會和中國光學(xué)工程學(xué)會常務(wù)理事，以及Appl Mater Today等多個國際學(xué)術(shù)期刊編委，指導(dǎo)培養(yǎng)碩士博士研究生和博士后180余名。獲的榮譽(yù)稱號和獎勵包括國家“萬人計劃”科技領(lǐng)軍人才、教育部“長江學(xué)者”特聘教授、新世紀(jì)百千萬人才工程國家級人選，英國皇家化學(xué)會會士，中國微米納米技術(shù)學(xué)會會士，高等教育國家級教學(xué)成果獎二等獎，湖北省技術(shù)發(fā)明一等獎等9項。

羅明，武漢理工大學(xué)材料復(fù)合新技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副研究員，中國微納米技術(shù)協(xié)會微納米機(jī)器人分會理事。2016年6月畢業(yè)于武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院，并獲博士學(xué)位。2013年9月至2015年9月在美國佐治亞理工學(xué)院生物醫(yī)藥工程系聯(lián)合培養(yǎng)。2016年7起先后任武漢理工大學(xué)材料復(fù)合新技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室助理研究員、副研究員。主要從事微納米機(jī)器人的構(gòu)筑及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究。主持和參與國家級或省部級項目10余項。目前已在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., ACS Nano, Adv. Funct. Mater., Appl. Phys. Rev.和Biosens. Bioelectron.等國際著名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文60余篇，目前引用次數(shù)3000余次，申請和授權(quán)中國發(fā)明專利5項。

余自力，武漢大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤外科副主任醫(yī)師，湖北省臨床腫瘤學(xué)會（ESCO）腫瘤微環(huán)境專家委員會委員。2017年6月畢業(yè)于武漢大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，并獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。入選中國科協(xié)“青年人才托舉工程”和“武漢市中青年醫(yī)學(xué)骨干人才培養(yǎng)工程”。近5年來主持3項國家、部、市級科研項目。研究方向?yàn)榧?xì)胞外囊泡的分離純化、示蹤成像和高靈敏檢測及其在腫瘤診療中的應(yīng)用。以第一作者或通訊作者（含共同）發(fā)表SCI論文15篇，包括ACS Nano, Adv. Sci., Adv. Funct. Mater., Anal. Chem., Sensor Actuat. B-Chem., J. Extracell. Vesicles, NPJ Precis. Oncol.等期刊。申請中國發(fā)明專利11項，其中已獲得授權(quán)3項。