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西安交大唐敬達、哈佛大學鎖志剛院士《Sci. Adv.》: 心臟瓣膜組織的抗疲勞機理

2023-03-07 來源：高分子科技

心臟瓣膜在人的一生中跳動約30億次，是人體內最抗疲勞的生物組織之一。當其發生病變或受損時，需要人造假體進行替換。然而，人造的聚合物瓣葉在反復開合過程中因疲勞裂紋擴展而快速失效，壽命僅為百萬次，難以媲美生物瓣上億次的疲勞壽命。因此，亟需探究心臟瓣膜組織的抗疲勞機理，指導抗疲勞軟材料的開發。

近日，西安交通大學唐敬達副教授聯合美國哈佛大學鎖志剛院士、西京醫院心外科楊劍教授以及上海紐脈醫療科技公司的虞奇峰博士等人聚焦于經導管瓣膜通用的生物瓣葉材料-牛的心臟包膜。通過實驗表征并揭示了該膠原生物軟組織對缺陷不敏感的抗疲勞機制，為人造聚合物瓣葉的開發提供了思路。研究成果以Flaw-insensitive fatigue resistance of chemically fixed collagenous soft tissues為題發表在《Science Advances》上。經導管假體心臟瓣膜使心臟瓣膜的微創置換手術成為可能（圖 1），這種人造心臟瓣膜的瓣葉通常采用一種從牛心臟表面提取的膠原性生物軟組織—牛心包膜（BP）制成（圖 1，A 和 B）。在這種心臟瓣膜假體的制作中，會將BP膜裁切成瓣葉的形狀，通過手術縫線縫合到可膨脹的金屬支架上（圖 1C 和 D）。植入過程中，假體心臟瓣膜會被壓握進纖細的導管，經導絲引導，通過股動脈或心尖輸送到受損瓣膜的部位（圖 1E），之后假體瓣膜展開，并在血流沖刷下被動開合。當瓣葉開合時，很多聚合物瓣葉會因縫合孔處的疲勞裂紋擴展而快速失效。然而盡管存在縫孔，BP瓣葉可以維持至少 4 億次（約 10 年壽命）的循環而無疲勞裂紋擴展，這種對缺陷不敏感的抗疲勞性能是合成瓣葉無法比擬的。

圖1. 經導管的心臟瓣膜置換手術（THVs）

圖2. 心臟瓣膜組織的微觀結構

首先，研究人員使用SEM和TEM對心臟瓣膜組織的微觀結構進行觀測表征。TEM觀測表明膠原原纖維的直徑約為 100 nm（圖 2B），SEM觀測表明單根膠原纖維由很多原纖維平行排列成束構成（圖 2C），直徑約為 30 μm。在微觀水平上（~10 μm）, 卷曲的膠原纖維（圖 2D）形成網絡，其中嵌入軟基質（圖 2E）。

揭示了心臟瓣膜組織的抗疲勞機理，建立了理論模型預測了裂紋敏感尺寸（圖3）：不同于人造軟材料的均質結構，生物軟材料具有膠原纖維與纖維間基質構成的微觀復合結構。纖維間基質通過剪切變形橫向傳遞載荷，基質模量遠低于膠原纖維的模量，使膠原纖維內部的應力分散到較大的尺度；應力的長程傳遞降低了裂紋尖端的應力集中程度，增加了裂紋擴展時纖維斷裂釋放的能量，從而提升生物軟材料的抗疲勞性能。

圖3. 抗疲勞機理示意圖

隨后，研究人員通過預置裂紋的試樣來觀察心臟瓣膜組織的斷裂行為。通過偏振光顯微鏡可以觀測到橋聯區內部有膠原纖維被拔出, 這些膠原纖維的拔出能夠耗散大量的能量（圖4A-C）。隨著裂紋擴展，裂尖橋聯區的尺寸不斷增大，導致斷裂韌性不斷增加，反映為一條上升的R-曲線（圖 4D）。使用數字圖像相關（DIC）技術對BP裂紋前端的應變場進行了可視化（圖 4E），并將熱塑性聚氨酯橡膠（TPU）作為對照。可以看到，TPU薄膜裂紋前端的應變場在裂紋尖端劇烈地集中，而心臟瓣膜組織裂紋前端的應變場基本上保持均勻（圖 4F）。

圖4. 心臟瓣膜組織的斷裂與裂尖應變分布

研究人員通過疲勞裂紋敏感尺寸的概念比較了多種軟材料在循環加載下的裂紋敏感性（圖5）。其中，縱坐標為材料的疲勞門檻值G_th，經測定，心臟瓣膜組織的疲勞門檻值約為5000 J/m²。橫坐標為材料的耐受功（endurance work），W_e, 表征了無裂紋試樣的疲勞極限，經測定，心臟瓣膜組織的耐受功約為0.17M J/m³。兩種材料屬性的比值具有長度的量綱，視為疲勞裂紋敏感尺寸。當預置裂紋短于該尺寸時，材料的疲勞強度將不會因裂紋的存在而下降，表現為對裂紋不敏感。當預置裂紋的長度大于該尺寸時，材料的疲勞強度將因疲勞裂紋擴展而急劇下降，表現為對裂紋敏感。因此，該尺寸度量了各種材料在循環加載下的裂紋敏感性。

通過將心臟瓣膜組織以及各種軟材料繪制在一張關于 G_th 和W_e 的圖中，可以得到各自的疲勞裂紋敏感尺寸。可以看到，心臟瓣膜組織的疲勞裂紋敏感尺寸為~1 cm，而聚氨酯橡膠的僅為100 μm，相差上百倍。

圖5. 多種軟材料循環加載下的裂紋敏感性

研究人員進一步展示了心臟瓣膜組織的疲勞裂紋不敏感性在經導管假體心臟瓣膜中的重要性。按照標準制作流程，使用牛心包膜（BP）和聚氨酯橡膠（TPU）作為瓣葉，制作了多個經導管假體瓣膜，將這些假體瓣膜置于體外加速疲勞測試裝置中進行測試（圖 6A 和B），生物組織瓣葉在2億次反復開合后依然保持完整（圖 6C），而聚合物瓣葉在2百萬次反復開合后因縫孔處的疲勞裂紋擴展快速失效（圖 6D）。兩種瓣葉疲勞壽命的巨大差異可以由疲勞裂紋敏感尺寸進行解釋：在制備和植入的過程中，假體瓣膜的瓣葉上會引入大的缺陷，例如直徑約150 μm的縫孔。縫孔的大小與 TPU 的疲勞裂紋敏感尺寸 (~100μm) 相當。因此在循環脈動流沖刷下，TPU 瓣葉從縫合孔處開始出現疲勞裂紋擴展。然而，縫合孔的尺寸遠小于 BP 的疲勞裂紋敏感尺寸為~1 cm，因此 BP 瓣葉保持完整。

圖6. 經導管瓣膜的加速疲勞測試

總結：揭示了心臟瓣膜組織的疲勞斷裂機理，系統研究了其疲勞斷裂行為，發現心臟瓣膜組織疲勞閾值與疲勞裂紋敏感尺寸均比人造軟材料高出百倍，建立了其疲勞性能與微觀結構的內在聯系。生物軟材料瓣膜的疲勞壽命高達兩億次，而人造軟材料瓣膜僅為百萬次，印證了微觀復合結構對于生物軟材料抗疲勞性能的決定作用。

論文第一作者為西安交通大學航天學院碩士生曾梁松、共同第一作者為西安交通大學航天學院博士生劉豐愷，通訊作者為西安交通大學唐敬達副教授和哈佛大學鎖志剛院士。論文合作作者包括西京醫院心外科的楊劍教授以及上海紐脈醫療科技公司的虞奇峰博士。

上述研究得到了國家自然科學基金面上項目、王寬誠教育基金會、國際（地區）合作研究項目等資助。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade7375

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（責任編輯：xu）

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