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  侵襲性真菌感染造成全球每年約有150萬人死亡，嚴重威脅人類的生命健康。真菌細胞與哺乳動物細胞同屬于真核細胞，它們在構造上具有高度近似性，因此很難找到具有高選擇性的抗真菌藥物。目前，僅有極少幾類藥物可供臨床使用，并且通常還伴有藥效不加、毒副作用大等問題。更為嚴重的是，長期反復使用這幾類抗真菌藥物導致真菌普遍產生耐藥性，嚴重影響人類對真菌感染的有效控制。亟需研究尋找抗真菌活性高、安全性好、不易產生耐藥性的抗真菌劑來應對真菌感染的嚴重問題。

  微生物代謝產物作為抗菌藥物的豐富來源受到廣泛關注，近期，劉潤輝教授課題組通過模擬小白鏈霉菌代謝物ε-聚賴氨酸，設計合成了一類結構簡單，抗真菌活性和選擇性高的抗真菌β-多肽聚合物，聚（DL-二氨基丙酸）（PDAP）。該成果以 “Microbial Metabolite Inspired β-Peptide Polymers Displaying Potent and Selective Antifungal Activity”發表在Advanced Science上(Adv. Sci. DOI: 10.1002/advs.202104871.)。

  ε-聚賴氨酸具有高效的抗細菌活性，但抗真菌活性較弱。作者推測其原因是真菌細胞膜相對于細菌具有更低的負電荷密度，造成ε-聚賴氨酸與真菌細胞膜的相互作用較弱，抗真菌活性不佳，因此作者提出通過提高ε-聚賴氨酸的正電荷密度來設計抗真菌聚合物，設計并基于本課題組近期建立的水分耐受的β-NTA聚合制備β-多肽合成方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59(18), 7240）制備了高正電荷密度的聚合物，聚（DL-二氨基丙酸）（PDAP）（圖 1，圖 2）。

圖 1  模擬小白鏈霉菌代謝物ε-聚賴氨酸，設計合成了抗真菌活性和選擇性高的抗真菌聚合物，聚（DL-二氨基丙酸）（PDAP）。

圖 2  PDAP的合成表征和抗真菌活性

  體外生物活性測試展示了優選鏈長聚合物PDAP₂₀具有強效的抗真菌活性（對各種念珠菌和隱球菌的最低抑制濃度MIC = 0.1-0.8 μg/mL），忽略不計的溶血毒性（HC₁₀ > 2000μg/mL）和細胞毒性（IC₅₀ > 800μg/mL）。連續使用PDAP₂₀刺激臨床念珠菌生長30代未發現真菌對聚合物產生耐藥性，而抗真菌藥物氟康唑在同等測試條件下MIC增長8倍，出現了明顯的耐藥性（圖 3）。此外，PDAP₂₀能夠有效清除真菌成熟生物被膜（圖 4）。 

圖 3  PDAP具有高效的抗真菌活性、低細胞毒性和低溶血率，不易使真菌產生耐藥性

圖 4  PDAP抗生物被膜活性

  PDAP₂₀的高抗真菌活性、高選擇性，以及不引起真菌產生耐藥性的特性促使作者對其抗真菌機理進行了探索。通過電鏡照片分析、對抗真菌聚合物的追蹤和對殺菌過程中真菌生理狀態的深入研究，作者展示了PDAP₂₀的殺菌過程是正電性聚合物首先富集到負電性的真菌膜上，隨后滲透到真菌細胞內，引起活性氧的產生和真菌凋亡（圖 5，圖 6）。

圖 5  PDAP殺菌過程的真菌狀態研究

圖 6  PDAP的抗真菌機理研究

  動物實驗研究結果表明PDAP₂₀具有很高體內生物安全性和抗真菌效果。與生理鹽水空白對照組相比，小鼠靜脈注射濃度高達100mg/kg的PDAP₂₀沒有引起明顯的體重差異，主要代謝器官切片染色及血液生化指標測試均未顯示出明顯的體內毒性。用PDAP₂₀治療小鼠真菌性角膜感染，能夠顯著緩解眼部潰瘍并大幅減少眼部菌落數，角膜組織學分析也未發現明顯的毒性（圖 7）。上述結果展示了安全高效的PDAP₂₀在抗真菌領域具有廣闊的應用前景。

圖 7  PDAP的體內生物安全性及抗真菌活性

  華東理工大學張東輝博士是該論文的第一作者，華東理工大學劉潤輝教授是通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金等基金的資助。