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  多面異向/芯殼微球在醫(yī)學(xué)工程和材料科學(xué)領(lǐng)域中受到廣泛關(guān)注，由于單個微球可以在不同空間中攜帶多種材料，因此在多藥物釋放、多靶點檢測等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。但目前制備多面微球材料的方法存在很大的局限性，比如傳統(tǒng)微流控技術(shù)在微球的制備過程中使用油、引發(fā)劑和表面活性劑等，這大大的限制了其在生物領(lǐng)域的應(yīng)用。為此，南京林業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院黃超伯/熊燃華團(tuán)隊以多面異向/芯殼微球的綠色制備及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用等入手，進(jìn)行了深入研究，在Advanced Science、Small 和Chemical Engineering Journal 等高影響力國際期刊上發(fā)表多篇論文。

1. 氣輔法構(gòu)筑生物基綠色多面異向微球及其理論模型的創(chuàng)建

  該研究團(tuán)隊將微流控技術(shù)和微加工手段與氣體相結(jié)合，首次利用氣輔法制備八面異向微球，建立了精準(zhǔn)調(diào)控微球形貌的理論模型，并首次實現(xiàn)了生物基八面異向微球的可控制備，突破了目前六面各異向微球制備的瓶頸。通過改變同軸微針頭系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成以及排列方式，該方法可以輕松地制備2-8面異向微球（圖1A）。目前已有技術(shù)僅限于六面異向微球的制備，而本研究建立的利用氣體輔助制備多面異向微球的方法，可以成功地制備八面異向微球，不同的腔室之間界限清晰且微球具有良好的形態(tài)。通過改變氣體流速，微球尺寸可以控制在數(shù)十到數(shù)百微米之間，具有很好的單分散性且產(chǎn)量極高（圖1B-C）。不僅如此，異向微球在整個制備過程中不需要引入任何化學(xué)試劑，多面異向微球表現(xiàn)出了超高的生物相容性，可以良好應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域（Adv. Sci. 2019, 6, 1802342）。

圖1. (A) 同軸微針頭系統(tǒng)制備多面異向微球示意圖。（B）（C）通過調(diào)節(jié)氣體流速精準(zhǔn)調(diào)控微球粒徑。

  南京林業(yè)大學(xué)博士生唐國勝（現(xiàn)為廣州醫(yī)科大學(xué)特聘教授）和熊燃華教授為論文共同第一作者，黃超伯教授和歐洲科學(xué)院院士、比利時根特大學(xué)Stefaan C. De Smedt教授為通訊作者，南京林業(yè)大學(xué)為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.201802342

2. 雙驅(qū)動多面異向微球模型的構(gòu)筑

  基于Janus結(jié)構(gòu)的微、納馬達(dá)已被提出可應(yīng)用于如水環(huán)境修復(fù)、藥物運輸和生物傳感等領(lǐng)域。該研究團(tuán)隊通過氣輔法制備了一系列多面微球微馬達(dá)，具有高度的調(diào)節(jié)性、很好的生物相容性和完成復(fù)雜運動的可行性。因為在傳統(tǒng)制備微馬達(dá)的策略中，多采用雙面異向微球作為自驅(qū)動微馬達(dá)，所以微馬達(dá)的運動復(fù)雜性上會受到限制。基于他們提出的制備微球的策略，首次提出了基于八面異向微球的雙驅(qū)動微馬達(dá)，同時賦予微球磁響應(yīng)和過氧化氫酶雙響應(yīng)特性。如圖2，通過控制外部磁場和微球各個腔室中磁性納米粒子和生物酶的組成，可以讓微球完成各種程序化設(shè)計的軌跡的運動，如旋轉(zhuǎn)、直線、曲線和圓周運動等，展示了其完成復(fù)雜運動的可行性。通過該方法制備的多面雙重響應(yīng)性微馬達(dá)具有高度的靈活性和可控性及良好的生物相容性。該微球作為一種具有自主運動能力的水性微馬達(dá)在生物醫(yī)藥等相關(guān)領(lǐng)域體現(xiàn)出了巨大的潛力（Chem. Eng. J. 407（2021)127187）。

圖2. (A)用于微電機(jī)的8面對稱微球的制備示意圖，以及獲得的代表性微球的照片。(B)承載各種復(fù)雜設(shè)計運動的球形微馬達(dá)示意圖。

  南京林業(yè)大學(xué)博士生唐國勝（現(xiàn)為廣州醫(yī)科大學(xué)特聘教授）為論文第一作者，黃超伯教授和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授為通訊作者，南京林業(yè)大學(xué)為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2020.127187

3. 生物基多面異向微球應(yīng)用于生物防偽

  為了拓寬生物基多面異向微球的進(jìn)一步應(yīng)用，受傳統(tǒng)二維碼的啟發(fā)，該研究團(tuán)隊創(chuàng)新性地提出了一種基于氣體輔助、顏色可調(diào)控編碼微球的制備方法，可制備多達(dá)10面的編碼微球。通過三原色（紅色、綠色、藍(lán)色）調(diào)控來獲得多達(dá)七種熒光顏色的組合機(jī)制，以構(gòu)成大量的編碼，最為重要的是賦予了編碼微球磁響應(yīng)特性，構(gòu)筑了一系列可控的信息編碼。如圖3所示，研究人員采用3種不同熒光納米粒子的預(yù)凝膠溶液來程序化地調(diào)整10面微球每個腔室的顏色（通過三基色紅、綠、藍(lán)可構(gòu)建出肉眼可識別的7種熒光編碼基色）。同時，引入Fe₃O₄納米粒子作為條形碼的讀取起點，對微球每個腔室進(jìn)行顏色編碼，從而構(gòu)成了具有超強(qiáng)編碼能力的微球。磁性納米顆粒的引入不僅鎖定了微球條形碼讀取的方向、方便編碼信息的獲取，而且進(jìn)一步提高了信息的安全性。更重要的是，該研究通過使用FDA批準(zhǔn)的、具有良好生物相容性的生物基材料構(gòu)建出多顏色微球，進(jìn)一步增加了微球條形碼在食品藥品行業(yè)中應(yīng)用的可行性（Small 2020, 16, 1907586）。

圖3. 可編碼具有磁響應(yīng)特性的生物基多面各異向微球的制備。（A）通過氣體輔助策略制備磁響應(yīng)生物基編碼微球；（B） 編碼微球的獲得以及解碼信息的讀取策略建立；（C） 生物基可調(diào)控編碼微球在液體藥物防偽領(lǐng)域的應(yīng)用

  南京林業(yè)大學(xué)博士生唐國勝（現(xiàn)為廣州醫(yī)科大學(xué)特聘教授）和碩士生陳龍為論文共同第一作者，黃超伯教授和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授為通訊作者，南京林業(yè)大學(xué)為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.201907586

4. 氣輔法構(gòu)筑生綠色芯殼微球及其在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用

  基于前期對多重響應(yīng)性微球在藥物防偽、微馬達(dá)等領(lǐng)域的深入探索，該研究團(tuán)隊進(jìn)一步將氣輔法制備響應(yīng)性微球的應(yīng)用拓寬至藥物遞送領(lǐng)域。受自然界褐腐真菌降解木質(zhì)纖維素造孔機(jī)制的啟發(fā)（圖4A-B），創(chuàng)造性地制備了多載藥光響應(yīng)型木質(zhì)纖維素基芯殼微球。基于木質(zhì)纖維素基芯殼微球的獨特結(jié)構(gòu)和優(yōu)越的光響應(yīng)特性，研究人員首次提出利用光敏劑的光動力效應(yīng)水解纖維素釋放藥物的策略，真正將光療和精準(zhǔn)可控的化療有機(jī)結(jié)合，成功構(gòu)筑了光響應(yīng)型多模式協(xié)同治療的藥物遞送系統(tǒng)。研究人員探索了分散在PBS中的各類芯殼微粒對DOX的釋放(圖4C)。將微粒暴露在5個開/關(guān)激光循環(huán)中；顯然，沒有ICG(即ROS)的微粒中幾乎沒有DOX的釋放，而ICG在照射時將DOX的釋放“打開”。我們假設(shè)纖維素的破壞解釋了“開”狀態(tài):當(dāng)激光照射停止時，纖維素分子可能會輕微地恢復(fù)到原來的相互作用狀態(tài)，這實現(xiàn)了在腫瘤組織部位微環(huán)境下藥物的按需釋放。此外，整個協(xié)同治療體系全部采用國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)使用的臨床藥物及藥用輔料，體現(xiàn)了該光響應(yīng)芯殼微球的巨大臨床應(yīng)用潛力（ACS Sustainable Chem. Eng. 2021, 9, 387?397）。

圖4. （A）受自然界褐腐真菌降解木質(zhì)纖維素的啟發(fā)制備了多載藥光響應(yīng)型木質(zhì)纖維素基芯殼微球。（B） 被/未被ROS降解的纖維素納米晶圖像；（C） 芯殼微球的多模式協(xié)同藥物釋放和按需釋放

  南京林業(yè)大學(xué)博士生曲清莉為論文第一作者，黃超伯教授和歐洲科學(xué)院院士、比利時根特大學(xué)Stefaan C. De Smedt教授為通訊作者，南京林業(yè)大學(xué)為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.0c07514

5. 氣輔法構(gòu)筑多面異向芯殼微球及其在人工細(xì)胞的應(yīng)用

  在前期多面異向微球和芯殼微球的工作基礎(chǔ)上，該研究團(tuán)隊受到自然界中具有明確邊界的細(xì)胞器的啟發(fā)，通過綠色氣輔法構(gòu)筑了模擬真核細(xì)胞的pH響應(yīng)芯殼多隔間微球。申請者首次通過氣體剪切策略建立了一系列以生物基芯殼多隔間微球為載體的人工細(xì)胞體系，創(chuàng)造性地將生物基材料作為載體構(gòu)筑了結(jié)構(gòu)可拓展的pH響應(yīng)微球。該“山竹型”芯殼多隔間微球所特有的多隔間既獨立又相互連續(xù)的創(chuàng)新結(jié)構(gòu)，克服了傳統(tǒng)全水相多芯殼微球結(jié)構(gòu)的限制，實現(xiàn)了微球內(nèi)部多隔間的精確定位，從而提高了人工細(xì)胞多酶級聯(lián)反應(yīng)的精準(zhǔn)可控性。

  研究人員將上述制備的“山竹”微球應(yīng)用于人工細(xì)胞中（圖5）。采用雙面芯殼微球：海藻酸鈉芯微球中，一面芯負(fù)載葡萄糖氧化酶，另一面負(fù)載過氧化氫酶；殼聚糖殼中負(fù)載胰島素。外界環(huán)境中過量濃度的葡萄糖被葡萄糖氧化酶氧化為葡萄糖酸；葡萄糖的氧化導(dǎo)致H₂O₂形成；由于過量的H₂O₂在體內(nèi)具有毒性，需要過氧化氫酶將多余的H₂O₂分解產(chǎn)生O₂；O₂被重復(fù)利用進(jìn)行葡萄糖氧化。葡萄糖酸導(dǎo)致微球環(huán)境pH下降，引發(fā)殼聚糖氨基質(zhì)子化，釋放出其中的胰島素，模擬胰島β細(xì)胞感應(yīng)高濃度葡萄糖釋放胰島素的生理過程。另外，人工細(xì)胞的可循環(huán)利用性也得到了證明（Chem. Eng. J. 428（2022)132607）。

圖5. (A)人工胰島β細(xì)胞的制備過程。(B) Janus核心和人工細(xì)胞的大小分布。(C)人工細(xì)胞中殼聚糖釋放胰島素的示意圖。(D) 人工細(xì)胞在不同葡萄糖濃度環(huán)境中的pH變化。(E) 人工細(xì)胞在不同葡萄糖濃度環(huán)境中胰島素的釋放過程。(F)葡萄糖氧化酶和過氧化物酶驅(qū)動的級聯(lián)反應(yīng)和過氧化物酶氧化oPD生成DAP的示意圖。(G)人工細(xì)胞的回收及循環(huán)利用。

  南京林業(yè)大學(xué)博士生曲清莉為論文第一作者，黃超伯教授為通訊作者，南京林業(yè)大學(xué)為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.132607

6.綜述：芯殼微球的合理設(shè)計及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

  基于上述系列研究成果及近幾年在生物相容多面異性/芯殼微球在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究經(jīng)驗，該團(tuán)隊研究人員近期發(fā)表綜述文章（Adv Colloid Interface Sci,10.1016/j.cis.2021.102568），系統(tǒng)的介紹了芯殼微球的合理設(shè)計先進(jìn)技術(shù)以及在人工細(xì)胞、藥物釋放、細(xì)胞培養(yǎng)和生物傳感等方面的應(yīng)用（圖6）。最后總結(jié)了現(xiàn)階段芯殼微球一些挑戰(zhàn)及其未來的發(fā)展方向，包括如何合理設(shè)計芯殼微球以適應(yīng)于不同的應(yīng)用場景；促進(jìn)現(xiàn)有制備策略的發(fā)展，重點是實現(xiàn)芯殼微球的規(guī)模化和通用性；促進(jìn)實驗室研究向?qū)嶋H應(yīng)用的轉(zhuǎn)變。隨著人工細(xì)胞、藥物遞送、細(xì)胞培養(yǎng)和生物傳感技術(shù)的發(fā)展，芯殼微球?qū)⒊蔀楝F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要工具之一。

圖6. 芯殼微球的制備及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。

  南京林業(yè)大學(xué)碩士生張小麗和博士生曲清莉為論文共同第一作者，黃超伯教授、博士生華大威和比利時魯汶大學(xué)Stefaan J. Soenen教授為通訊作者，南京林業(yè)大學(xué)為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cis.2021.102568

  課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/nfu-ugent

作者簡介：

唐國勝簡介

  唐國勝（Guosheng Tang），1988年出生于吉林省梅河口市，滿族，中共黨員，工學(xué)博士，廣州醫(yī)科大學(xué)“南山學(xué)者骨干人才”計劃獲得者，特聘教授，碩士生導(dǎo)師、博士生導(dǎo)師，2021年以廣東省高水平大學(xué)建設(shè)項目全職引進(jìn)到廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院工作。2016-2019年博士師從黃超伯教授（南京林業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院副院長，中比先進(jìn)生物醫(yī)用材料國際聯(lián)合實驗室主任）。2019-2021年在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School, USA）進(jìn)行公派博士聯(lián)合培養(yǎng)和博士后研究工作，師從Y. Shrike Zhang教授（Aggregate、Bio-Design and Manufacturing雜志副主編，Biofabrication、Advanced Healthcare Materials、Chinese Chemical Letters等雜志編委）。曾獲十佳大學(xué)生獎學(xué)金、校長獎學(xué)金、研究生國家獎學(xué)金和江蘇省政府留學(xué)獎學(xué)金等。相關(guān)科研成果被科技日報、南京日報、江蘇科技報等重點報道。

  研究方向主要涉及生物醫(yī)用異向材料（主要為異向微球）、藥物靶向/智能遞送、細(xì)胞遞送、3D生物打印、組織工程與再生醫(yī)學(xué)等前沿交叉學(xué)科研究領(lǐng)域，致力于開發(fā)解決臨床問題的新材料、新技術(shù)和藥物、細(xì)胞等遞送方式。截止目前，在Advanced Materials、Advanced Science、Advanced Function Materials、Matter、Small、Chemical Engineering Journal以及Advanced Healthcare Materials等國際權(quán)威期刊上發(fā)表三大檢索收錄論文25篇，共發(fā)表學(xué)術(shù)論文30余篇。近三年，以第一或共同第一作者在Advanced Materials、 Advanced Science、Small、Chemical Engineering Journal、Advanced Healthcare Materials等發(fā)表論文6篇（IF>85）。論文被引用超過1100余次，累計影響因子超過270，影響因子大于10分的文章10篇，發(fā)表論文平均影響因子大于10分。5篇文章入選全球Top 1% ESI高被引論文。共授權(quán)發(fā)明專利13項。

曲清莉簡介

  曲清莉（Qingli Qu），1992年出生于山東省青島市。2018年于南京林業(yè)大學(xué)黃超伯教授課題組攻讀博士學(xué)位，研究方向主要涉及生物醫(yī)用材料、藥物靶向/智能遞送、人工細(xì)胞等前沿交叉學(xué)科研究領(lǐng)域。截止目前，共發(fā)表學(xué)術(shù)論文27篇，其中SCI中科院1區(qū)9篇，累計影響因子超過80，總引用超過200次，已授權(quán)發(fā)明專利1項。