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  繼細(xì)胞可降解的水凝膠之后，由動(dòng)態(tài)高分子網(wǎng)絡(luò)組成的水凝膠材料因其獨(dú)特的生物物理特征，而備受關(guān)注。一方面，這類動(dòng)態(tài)水凝膠可以用作三維細(xì)胞培養(yǎng)材料，使得細(xì)胞在其內(nèi)的黏附與鋪展等行為有可能不受材料降解的限制；另一方面，這類動(dòng)態(tài)水凝膠獨(dú)特的力學(xué)性能，也給其實(shí)際應(yīng)用帶來(lái)了便利，如其可注射與自修復(fù)性能，使得干細(xì)胞-水凝膠復(fù)合注射有望成為更加高效的治療手段。邊黎明教授團(tuán)隊(duì)近年來(lái)提出主-客體大單體（Host-Guest-Macromer, HGM）策略，致力于新型動(dòng)態(tài)水凝膠的開(kāi)發(fā)，及其在干細(xì)胞培養(yǎng)與組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用。在其團(tuán)隊(duì)早期的研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)多重主-客體相互作用交聯(lián)的生物大分子，一方面具有足夠的力學(xué)穩(wěn)定性，使其可用于長(zhǎng)時(shí)間干細(xì)胞培養(yǎng)與研究，另一方面，受主-客體相互作用動(dòng)力學(xué)行為（即主-客體包結(jié)絡(luò)合速率常數(shù)）的影響，該類細(xì)胞相容性良好的三維水凝膠表現(xiàn)出快速力學(xué)耗散，可注射和重塑形，以及允許快速細(xì)胞侵入等特點(diǎn)。在這一項(xiàng)新的研究中，該團(tuán)隊(duì)與香港中文大學(xué)物理系的王一教授團(tuán)隊(duì)合作，進(jìn)一步探討了主客-體包結(jié)絡(luò)合的動(dòng)力學(xué)特征對(duì)細(xì)胞行為的影響。

  如圖1所示，為了單獨(dú)控制HGM動(dòng)態(tài)水凝膠的生物物理特性，而不顯著改變其熱力學(xué)穩(wěn)定性，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了兩種客體（金剛烷ADA或膽酸CA）修飾的透明質(zhì)酸（HA），即HA-ADA和HA-CA。同時(shí)，為了促進(jìn)細(xì)胞黏附，這兩種HA都進(jìn)行了RGD修飾。該研究發(fā)現(xiàn)，以HGM策略，通過(guò)可交聯(lián)b-環(huán)糊精（CD）與HA-ADA或HA-CA相絡(luò)合形成的主-客體大單體，可以通過(guò)光交聯(lián)制備包含干細(xì)胞的超分子水凝膠。CD-ADA和CD-CA主客體結(jié)合體具有相近的熱力學(xué)平衡常數(shù)（K_eq），然而CD-ADA的動(dòng)力學(xué)常數(shù)（k_on, k_off）遠(yuǎn)高于CD-CA動(dòng)力學(xué)常數(shù)。因此所得到的兩種主客體水凝膠（分別由CD-ADA和CD-CA結(jié)合體交聯(lián)）雖然表現(xiàn)出相近的靜態(tài)力學(xué)特征（如溶脹行為，儲(chǔ)能模量等），但同時(shí)展現(xiàn)迥異的動(dòng)態(tài)力學(xué)特征（損耗模量），證明由CD-ADA交聯(lián)的水凝膠具有更高的動(dòng)態(tài)性質(zhì)。至關(guān)重要的是，在CD-ADA為交聯(lián)水凝膠中，干細(xì)胞表現(xiàn)出不同尋常的超快三維星狀鋪展（封裝后18小時(shí)）。而在CD-ADA為交聯(lián)水凝膠中，干細(xì)胞的三維鋪展則顯著較慢。這個(gè)發(fā)現(xiàn)表明主客體超分子水凝膠所含可逆交聯(lián)的動(dòng)力學(xué)常數(shù)對(duì)封裝在水凝膠三維網(wǎng)絡(luò)中的干細(xì)胞的發(fā)育行為有著重要的調(diào)控作用。

圖1. 動(dòng)態(tài)超分子水凝膠的構(gòu)建及其力學(xué)性質(zhì)和細(xì)胞鋪展行為。

  進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，由CD-ADA交聯(lián)的具有更高網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)性質(zhì)的水凝膠，除加快細(xì)胞三維鋪展行外，還顯著增強(qiáng)干細(xì)胞在三維動(dòng)態(tài)水凝膠中的機(jī)械力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高了細(xì)胞力學(xué)傳感轉(zhuǎn)錄因子YAP的細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)。通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬（分子動(dòng)力MD，動(dòng)力學(xué)蒙特卡洛算法KMC），該研究也證實(shí)了動(dòng)態(tài)水凝膠交聯(lián)動(dòng)力學(xué)常數(shù)對(duì)細(xì)胞力學(xué)與三維鋪展的影響（圖2）。

圖2. 計(jì)算機(jī)模擬水凝膠中的動(dòng)態(tài)交聯(lián)作用及其在細(xì)胞力學(xué)作用下的可逆絡(luò)合。

  此外，該研究也發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞對(duì)于動(dòng)態(tài)水凝膠的生物物理動(dòng)力學(xué)特征的感知與反應(yīng)，也取決于生物大分子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞黏附特征。只有當(dāng)RGD通過(guò)共價(jià)鍵修飾的方式連接于水凝膠網(wǎng)絡(luò)中時(shí)，細(xì)胞的三維鋪展才會(huì)顯著受動(dòng)態(tài)交聯(lián)性質(zhì)的影響。而當(dāng)RGD通過(guò)非共價(jià)的方式連接于水凝膠網(wǎng)絡(luò)中時(shí)，細(xì)胞則無(wú)法感知網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)特性以進(jìn)行快速三維鋪展（圖3）。

圖3. 動(dòng)態(tài)水凝膠網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞黏附修飾及其對(duì)細(xì)胞三維鋪展的影響。

  進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合快速可逆交聯(lián)與共價(jià)RGD修飾的動(dòng)態(tài)水凝膠，對(duì)于干細(xì)胞的成骨分化具有明顯的促進(jìn)作用，因此，有望實(shí)際應(yīng)用于干細(xì)胞的分化調(diào)控以及新型組織工程材料的開(kāi)發(fā)中。這項(xiàng)研究結(jié)果于近期以“Enhanced mechanosensing of cells in synthetic 3D matrix with controlled biophysical dynamics”為標(biāo)題發(fā)表在《Nature Communications》上。

  該工作第一作者為香港中文大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系楊伯光博士與現(xiàn)時(shí)任職于瑞士聯(lián)邦材料科學(xué)與技術(shù)研究所的韋孔昌博士，通訊作者為邊黎明教授（2021年入職華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院，現(xiàn)任特聘教授）與香港中文大學(xué)物理系王一教授。

  文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23120-0

  邊黎明教授長(zhǎng)期致力于發(fā)展先進(jìn)納米材料與水凝膠材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，并且逐漸建立了從基礎(chǔ)材料學(xué)，生物醫(yī)學(xué)研究到醫(yī)療應(yīng)用研究的多方向的深度研究。邊教授課題組近期在高水平學(xué)術(shù)期刊發(fā)表多篇論文。

1.+Wong, S.H.D.; +Xu, X.; Chen, X., Xing, Y.; Xu, L.; Lai, N.C.H.; Oh, J.; Wong, R.W.K.; Wang, X.; Han, S.; You, W., Shuai, X.; Wong, N., *Tan, Y.; *Duan, L.; *Bian, L. Manipulation of the nanoscale presentation of integrin ligand produces cancer cells with enhanced stemness and tumorigenicity. Nano Letters, 2021.

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  下載：Enhanced mechanosensing of cells in synthetic 3D matrix with controlled biophysical dynamics