如何有效構建缺血性疾病中的血管再生是目前臨床醫學面臨的重大難題之一。然而，目前大多數研究主要集中在外源性生長因子和種子內皮細胞的使用。外源性生長因子的使用往往伴隨著高成本及潛在致瘤風險等缺點，而通過實現培養內皮細胞構建預血管化支架很難與宿主血管完整吻合以行使血管功能。
材料植入體內后會引起炎性反應，其分泌的內源性生長因子對募集內皮細胞并誘導血管新生至關重要。然而，不可控的炎性反應同樣會引起瘢痕組織的形成并阻礙新生血管的長入和損傷修復。而通過材料本身的生物學效應可控調節體內微環境，有效誘導原位血管化的形成及其作用機制尚無報道。
基于此，華東理工大學劉昌勝院士和王靖教授課題組發現了類肝素多糖磺化殼聚糖（SCS）在無外源性生長因子的參與下，通過調控巨噬細胞內源性生長因子的分泌可有效誘導缺血下肢中功能性血管的重建及貫通血流的恢復（圖1），并詳細解析了其作用機制。這一研究成果以題為“Sulfated polysaccharide directs therapeutic angiogenesis via endogenous VEGF secretion of macrophages”發表在Science Advances上。
圖1. SCS促進小鼠下肢缺血模型中的血管新生
作者首先考察了材料本身的化學結構對誘導缺血組織中血管新生的影響，通過比較聚苯乙烯磺酸鈉（PSS，非糖鏈磺化聚合物）、羧化殼聚糖（CCS，負電荷糖化合物）、殼聚糖季銨鹽（HACC，正電荷糖化合物）、肝素（Hep，天然磺化糖聚合物）以及磺化殼聚糖（SCS）后發現磺酸基團和糖鏈結構對誘導血管新生均十分重要，兩者缺一不可（圖2）。另外，肝素由于其抗凝血性能的存在，其會抑制部分功能性血管的形成。
圖2. 聚合物在缺血環境中促血管新生特性
圖3. SCS刺激M2型巨噬細胞的募集
進一步地，作者發現SCS調控血管新生主要與巨噬細胞有關，其可有效募集M2型巨噬細胞并誘導其分泌血管內皮生長因子（VEGF）（圖3）。為了更好的佐證SCS誘導血管新生是否完全由巨噬細胞引起，作者使用Anti-F4/80抗體清除了小鼠外周血中的巨噬細胞，結果發現VEGF的分泌量和血管新生量均被顯著破壞（圖4）。而外源性VEGF的添加在一定程度上可以補償巨噬細胞缺失所造成的血管新生能力弱化。因此，SCS主要通過介導巨噬細胞分泌內源性VEGF來促進血管新生。
圖4. 耗竭巨噬細胞損害VEGF介導的血管新生
最后，為了更好的驗證SCS調控巨噬細胞誘導血管新生的作用機制。作者將SCS與原代小鼠腹腔巨噬細胞體外共培養后，分別對內皮細胞出芽、遷移以及動脈環微血管新生進行了評價。結果顯示SCS與巨噬細胞共培養的條件培養基可顯著上調內皮細胞表面VEGFR2磷酸化的表達并促進血管化相關行為的發生。而在條件培養基中分別加入VEGF抗體和VEGFR2抑制劑會明顯削弱這種促進作用（圖5）。
圖5. SCS調控巨噬細胞誘導血管新生機理研究
以上結果表明，磺化糖類化合物能有效促進巨噬細胞向M2極化，刺激其分泌內源性VEGF并誘導缺血組織中血管新生。為未來新型促血管化材料的設計及制備提供了新思路。
華東理工大學材料科學與工程學院博士后俞遠滿是該成果的第一作者，華東理工大學王靖教授、劉昌勝院士是通訊作者。該成果得到了國家自然科學基金委、創新群體、111引智計劃等基金的資助。
論文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/7/7/eabd8217
