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  中山大學陳永明/劉志佳團隊及其合作者基于Ugi多組分化學開發了一類具良好生物相容性的氧化還原響應性陽離子類肽聚合物材料庫，篩選的聚合物載體與蛋白藥物共組裝可以形成尺寸小、藥物封裝效率高的納米復合物，依靠巨胞飲和/或小窩蛋白介導內吞途徑進入細胞，經溶酶體逃逸后，由于胞內谷胱甘肽觸發聚合物主鏈二硫鍵的快速降解，可有效地將蛋白藥物釋放至胞內并且保證生物活性功能，證實了多組分反應（MCR）作為一種材料發現工具可用于篩選生物功能聚合物載體材料。

  蛋白藥物，諸如細胞因子、酶和單克隆抗體等，具有高特異性和功效、低毒副作用，已成為一種治療癌癥或代謝疾病等適應癥的重要治療方案。據統計，2019年全球藥物銷量前十名中蛋白類藥物占70%。然而，蛋白質的高分子量和親水特征導致其極難滲透胞膜屏障，因此當前開發的蛋白藥物主要基于細胞外靶點發揮生物功能。研究表明，相比于小分子藥物，蛋白質在調節當前難或不可成藥性的胞內靶點方面具有巨大潛力，因此迫切需要開發安全和高效的遞送系統，改善蛋白藥物胞內輸送，從而促進胞內靶點型蛋白藥物發展。

  針對胞內遞送面臨的諸多挑戰，目前已發展了不同策略或技術實現藥物輸送，例如物理或化學增強膜通透技術，蛋白質化學修飾，利用聚合物、脂質體等作為遞送載體。其中，陽離子類聚合物載體由于在結構控制、穩定和保護蛋白質、改善細胞內吞和提升溶酶體逃逸效應等方面的優勢而受到廣泛關注。盡管取得了一些鼓舞人心的結果，當前仍需發展更加安全和有效的聚合物遞送系統，實現藥物高效轉導和胞內可控釋放，從而滿足生物技術和藥物治療領域的應用需求。

  最近，中山大學陳永明/劉志佳團隊及其合作者提出利用條件溫和的Ugi反應，通過組合合成技術獲得聚合物主鏈含二硫鍵的功能陽離子類肽聚合物庫（圖1）。篩選的類肽聚合物載體可與蛋白模型藥物（BSA, 牛血清白蛋白）共組裝形成尺寸小、藥物封裝效率高的納米復合物，通過巨胞飲或小窩蛋白介導內吞機制可以遞送蛋白質至不同類型細胞系，經溶酶體逃逸后，依靠胞內谷胱甘肽觸發聚合物主鏈二硫鍵的快速降解，可有效地將蛋白藥物釋放至胞漿內。實驗表明篩選的陽離子類肽聚合物載體可以實現不同分子量和負電性蛋白質的高效遞送，并且證明遞送至胞內的超氧化物歧化酶具有高效清除活性氧自由基的生物功能。因此，證實了多組分反應（MCR）作為一種材料發現工具可用于開發具生物功能的陽離子聚合物載體，并有效地將生物活性蛋白遞送至胞內實現治療功能。 

圖1 基于Ugi多組分反應合成陽離子類肽聚合物載體材料及其用于胞內蛋白藥物遞送研究 

  該項工作近期在線發表于SCIENCE CHINA Chemistry。論文通訊作者為中山大學材料科學與工程學院陳永明教授和劉志佳副教授，第一作者為博士研究生樂志成。詳見：Zhicheng Le, Tong Xiao, Zhijia Liu, Xingliang Liu, Hong Liu, Lixin Liu, Yongming Chen. Combinatorial synthesis of redox-responsive cationic polypeptoids for intracellular protein delivery application. Sci. China Chem., 2020.

  原文鏈接：https://doi.org/10.1007/s11426-020-9802-0