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  開發(fā)仿生多功能生物材料來模擬細(xì)胞微觀環(huán)境，對于組織工程，疾病建模，仿生納米藥物和干細(xì)胞生物學(xué)等各種研究領(lǐng)域的進(jìn)展具有重要作用。其中刺激響應(yīng)型（Stimuli-responsive)的生物材料是最為廣泛發(fā)展之一，如在特定的時間和位置精確地呈現(xiàn)各種活性配體，達(dá)致調(diào)控細(xì)胞的行為，包括粘附，擴(kuò)散，機(jī)械傳感和分化等。近年不少研究報導(dǎo)證明能通過光控、磁控、生物化學(xué)控等外界刺激策略來短暫或可逆地控制(ON-OFF機(jī)制)細(xì)胞-材料相互作用，而其基理一般是依靠活性配體與生物材料斷開和重建相互作用(共價或非共價鍵合)，或是消除活性配體的籠子(Cage)以達(dá)到配體的呈現(xiàn)。然而，很少研究集中在利生物材料的宏觀支架作為一個可磁控的動態(tài)籠子(Dynamic Cage)結(jié)構(gòu)來操縱配體呈遞的獨(dú)特方法，其設(shè)計有利于提高生物材料的體內(nèi)植入。

  針對上述問題，邊黎明教授團(tuán)隊開發(fā)了一種磁控納米復(fù)合水凝膠，通過結(jié)合戴有粘附配體(RGD)的磁性納米顆粒(Fe₃O₄, RGD-MNP)和軟質(zhì)(2.31 ± 0.91 kPa)透明質(zhì)酸(HA)水凝膠而組成的基質(zhì)，以調(diào)節(jié)人類干細(xì)胞(hMSCs)的粘附、遷移和分化（方案1），該團(tuán)隊將該平臺命名為MagTrigel (Magnetically Triggered dynamic ligand-presenting hydrogel)。他們假設(shè)MagTrigel于向上的磁性吸引增強(qiáng)了RGD配體的呈現(xiàn)（“EXPOSED”），從而產(chǎn)生了細(xì)胞粘附表面，從而增強(qiáng)了hMSC的整合素相聯(lián)的機(jī)械感測（方案1A），而向下磁性吸引使水凝膠網(wǎng)絡(luò)能夠掩蓋RGD-MNP（“HIDDEN”）并抑制細(xì)胞的整合素相聯(lián)的機(jī)械感測（方案1B）。

方案1 特定磁場方向吸引力調(diào)節(jié)MagTrigel 與hMSCs的相互作用和機(jī)械傳感的示意圖。(A) 向上的磁性吸引“EXPODED”狀態(tài) (B) 向下的磁性吸引“HIDDEN”狀態(tài) (C) MagTrigel 的詳細(xì)化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖1 通過操縱方向性磁引力來控制在MagTrigel上的細(xì)胞進(jìn)行循環(huán)的粘附和脫離。(A) 細(xì)胞培養(yǎng)在（i）“EXPOSED”或 (ii) “HIDDEN”上的粘著斑相關(guān)蛋白的熒光染色圖（vinculin綠色），（F-actin紅色）其細(xì)胞行為是循環(huán)可逆。(B)針對細(xì)胞粘附、鋪展和機(jī)械感測是相關(guān)蛋白（YAP）熒光核定位比率的統(tǒng)計分析。

  該團(tuán)隊進(jìn)一步證明，MagTrigel可以在多個周期（16個周期，圖1B）“暴露”和“隱藏”條件之間的循環(huán)切換，使hMSC在軟質(zhì)MagTrigel上的粘附著和脫離。而，硬質(zhì)（Sitff，10.2±1.16 kPa）的MagTrigel無法提供水凝膠有足夠的變形能力令RGD-MNP被HA水凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)籠罩。他們更發(fā)現(xiàn)MagTrigel同時能影響細(xì)胞的遷移行為（圖2），若給MagTrigel放置一個橫向磁場吸引力，細(xì)胞會往磁場相反方向遷移，其原因可能是被磁場吸引的RGD-MNP對MagTrigel的局部拉扯降低了HA結(jié)構(gòu)網(wǎng)路的系繩順應(yīng)性（Tether Compliance，圖2Bv），導(dǎo)致細(xì)胞偏好遷移在相應(yīng)的系繩順應(yīng)性位置上在，但細(xì)胞在其他狀態(tài)則沒有特向異性遷移行為。于誘導(dǎo)干細(xì)胞分化方面，MagTrigel在持續(xù)的“暴露”狀態(tài)下使hMSC有更良好的整合素介導(dǎo)的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，促進(jìn)其成骨分化；而持續(xù)的“HIDDEN”狀態(tài)抑制hMSC的整合素介導(dǎo)的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，抑制其分化及更有可能是促進(jìn)了去分化（Dedifferentiation ，干細(xì)胞標(biāo)記如Nanog的基因表達(dá)有上升趨勢）（圖3）。當(dāng)中更令人感興趣的研究結(jié)果表明，交替方向（每天更換）的磁力吸引誘導(dǎo)了hMSC的循環(huán)分化（“EXPOSED”）和去分（“HIDDEN”），更驚人地促進(jìn)了hMSC的各種分化結(jié)果（成骨和成脂分化）。根據(jù)以前的研究表明，干細(xì)胞經(jīng)過多次分化及去分化處理后，由于該細(xì)胞帶有相關(guān)表觀遺傳記憶（epigenetics memory)，增強(qiáng)了其誘導(dǎo)分化潛能。因此這些發(fā)現(xiàn)表明，邊黎明團(tuán)隊演示MagTrigel能通過各向磁控調(diào)節(jié)的納米級RGD的動態(tài)呈現(xiàn)，并為研究干細(xì)胞的機(jī)械傳感分化提供了一種多功能工具。

圖2。（A，利用SiR-肌動蛋白和Hoechst染色以監(jiān)測單細(xì)胞遷移。）（B，i–iv）玫瑰圖顯示細(xì)胞遷移方向和速度（B，v）在橫向磁引力作用下。下，RGD-MNP使MagTrigel局部系繩順應(yīng)性產(chǎn)生相反方向的差異。

圖3。（A）針對堿性磷酸酶（ALP），RUNX2，oil Red O和PPARγ進(jìn)行染色，以分析具有不同的磁力方向吸引切換對 hMSC的誘導(dǎo)成骨成脂分化的影響（B）定量ALP和油紅O陽性細(xì)胞（C）量化RUNX2和PPARγ的核聚集（D）ALP，RUNX2，PPARγ和NanoG的相對基因表達(dá)水平的量化。

  總體而言這種仿生方法為利用整體生物材料的三維網(wǎng)路結(jié)構(gòu)中的物理空間位阻提供了一種新概念，作為宏觀籠蔽結(jié)構(gòu)，以方向性磁引力觸發(fā)生物活性配體暴露/隱藏由的動態(tài)呈現(xiàn)。由于HA水凝膠和Fe₃O₄納米顆粒均已被廣泛評估用于臨床應(yīng)用，因此該團(tuán)隊的MagTrigel在體內(nèi)應(yīng)用中具有一定的潛力。另外，磁場是用于各種醫(yī)療用途的安全且穿透組織的物理輻射，MagTrigel為細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)工程上提供了一種簡單而通用的新平臺。 

  以上相關(guān)成果發(fā)表在Nano Letters（Nano Lett. 2020, 20, 5, 3207-3216）上。論文的第一作者為該團(tuán)隊的博士后王兆康，通訊作者為邊黎明教授。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.nanolett.9b05315

邊教授近期相關(guān)學(xué)術(shù)論文：

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9. +Zhang, K.; +Yuan, W.; et al.; *Zhang, Z.; *Bian, L. Highly dynamic nanocomposite hydrogels self-assembled by metal ion-ligand coordination, Small, 2019, smll.201900242.

10. +Zhang, K.; +Jia, Z.; et al.; *Wang, D.; *Bian, L. Adaptable hydrogels mediate cofactor-assisted activation of biomarker-responsive drug delivery via positive feedback for enhanced tissue regeneration. Advanced Science, 2018 Dec; 5(12): 1800875.