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  自上世紀30年代起，抗生素的發現挽救了無數人的生命。然而近年來，由于對抗生素的不當使用導致病菌耐藥性的急劇滋生，可以對抗多種抗生素的“超級細菌”的出現，迫切需要我們開發可對抗多重耐藥菌的新型抗菌藥物。通過破壞細菌細胞質膜的抗菌肽（AMP）被認為是可以在“后抗生素時代”與超級細菌作斗爭的潛在新藥。然而人工合成的抗菌肽雖然具有優異的抗菌活性，但往往具有較高的哺乳動物細胞毒性和較低的選擇性，阻礙了它們在生物醫學領域的應用。為了彌補其不足，西北工業大學黃維院士團隊李鵬教授課題組近期通過點擊化學設計和合成了一類具有高選擇性的陽離子抗菌肽多糖聚合物，可以在保持與原有抗菌多肽相當的抗菌活性的同時，大大降低溶血毒性。此外，該肽多糖聚合物還具有不誘導病菌耐藥性、低細胞毒性等優點，并且在一個小鼠急性全身細菌感染膿毒癥模型中展現了其在生物醫學領域的應用前景。這一成果近期發表在Biomacromolecules上（DOI：10.1021/acs.biomac.9b00179）。

  為了克服傳統合成抗菌多肽的高毒性和較低選擇性等問題，李鵬教授課題組關注和研究存在于微生物細胞壁中的肽聚糖及其模擬物（肽多糖），并取得了系列成果（Adv. Mater., 2012, 24(30): 4130-4137、Polym. Chem., 2017, 8(7): 3788-3800）。本研究中，科研人員合成了一系列具有不同疏水和親水（陽離子）氨基酸比例的、不同葡聚糖分子量的以及不同接枝度的肽多糖聚合物。這些肽多糖聚合物分子與微生物細胞壁中的肽聚糖結構相似，具有優異的廣譜抗菌性能，對革蘭氏陽性菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌）、革蘭氏陰性菌（大腸桿菌、銅綠假單胞菌）以及真菌（白色念珠菌）具有廣譜的抗菌性能（最小抑菌濃度31.25-250 μg·mL^-1）。另外，所接枝的多肽分子由N-羧基-α-氨基酸酐（NCA）陰離子開環聚合法制備，接枝過程由巰基-烯（Thiol-ene）點擊化學實現，其方法簡單便捷、可以實現大規模的模塊化制備（圖1）。

圖1.Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％肽多糖的合成及抗菌作用。（來自Biomacromolecules）

  本研究中，生物活性綜合評價最好的肽多糖Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％，在保持與原有抗菌多肽相當的抗菌活性(MIC = 31.25 μg·mL^-1)的同時，大大降低了溶血活性，擁有高達222的選擇性，是對應抗菌多肽的200多倍。

圖2. 不同濃度下的溶血活性:（a）抗菌多肽及系列抗菌肽多糖，（b）葡聚糖，（c）抗菌肽多糖，（d）抗菌多肽。（來自Biomacromolecules）

  除了優秀的抗菌活性、較低的溶血毒性與優秀的選擇性外，Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％相比傳統抗生素（阿米卡星），不易誘導MRSA的耐藥性（圖3），并且對小鼠成肌細胞（C2C12）表現出良好的生物相容性（圖4）。

圖3. 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在多次亞MIC暴露下對不同抗菌物質（阿米卡星、Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％）MIC的變化。（來自Biomacromolecules）

圖4 體外生物相容性研究（a）細胞增殖試驗，小鼠成肌細胞（C2C12）在不同劑量的Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％存在下培養1、3和5天（b）相對于對照組的活力百分比；（c）DMEM（對照）或在1000 μg·mL^-1 Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％存在下孵育的小鼠成肌細胞（C2C12）在第1、3和5天的LIVE / DEAD熒光圖像（比例尺：200μm）。（來自Biomacromolecules）

  另外，在本研究中，研究人員還通過一個小鼠急性全身細菌感染膿毒癥模型展現了其在生物醫學領域的應用前景。研究表明，肽多糖Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％能有效地阻止膿毒癥的感染（圖5）。

圖5 Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％在細菌性膿毒癥中的治療功效（a）小鼠的Kaplan-Meier生存分析，每組9只，用200 μL 10⁸ CFU·mL^-1的大腸桿菌腹腔注射，然后給予200 μL生理鹽水或Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％（250 μg·mL^-1）（b）9只存活小鼠的6天體重變化（c）注射后48小時存活小鼠體重變化（d）實驗8小時后小鼠器官比較 （使用單因素方差分析和多重比較計算統計學顯著性）（** p <0.01）。（來自Biomacromolecules）

  南京工業大學碩士研究生陳赟是該成果的第一作者，李鵬教授為通訊作者。該研究得到國家重點研發計劃（2018YFC1105402和2017YFA0207202）、國家自然科學基金（21875189）、江蘇省重點研發計劃（BE2017740）等基金的資助。

  全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.biomac.9b00179