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  眾所周知，DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子的精確序列賦予其獨(dú)有的分子識(shí)別、信息傳遞以及高效催化等功能。大自然如此精巧的設(shè)計(jì)吸引愈來愈多的大分子科學(xué)家們嘗試高效人工合成序列聚合物。序列聚合物被寄予厚望以通過大分子結(jié)構(gòu)的序列調(diào)控來實(shí)現(xiàn)聚合物性能的精確控制，更是被譽(yù)為“前沿聚合物”。然而，目前仍然迫切需要便捷、綠色、高效的化學(xué)技術(shù)來合成序列聚合物。

  近期，美國波士頓學(xué)院的牛嘉團(tuán)隊(duì)通過兩種點(diǎn)擊化學(xué)聯(lián)用實(shí)現(xiàn)了一系列聚合物或齊聚物的序列控制，先后采用逐步聚合和固相迭代加成的方法分別合成了（1）以序列片段作為重復(fù)單元的聚合物和（2）精確序列可控的聚合物。這兩種點(diǎn)擊化學(xué)分別為疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)（copper(I) catalyzed azide–alkyne cycloaddition, CuAAC）和六價(jià)硫氟交換反應(yīng)(sulfur-fluoride exchange reaction, SuFEx)，后者于2014年由K. Barry Sharpless課題組提出并實(shí)現(xiàn)。

  為了驗(yàn)證CuAAC和SuFEx聯(lián)用的正交相容性，作者首先合成含有炔基和磺酰氟的模型化合物1以及含有疊氮和二甲基異丁基硅氧烷的模型化合物2，并用其進(jìn)行三步連續(xù)的SuFEx/CuAAC交替反應(yīng)，每一步反應(yīng)的產(chǎn)率接近100%，這些數(shù)據(jù)表明任意一種點(diǎn)擊化學(xué)的進(jìn)行并不會(huì)影響另外一種點(diǎn)擊化學(xué)所需官能團(tuán)的完整性。隨后，他們更是便捷地通過“雞尾酒式”地添加CuAAC和SuFEx所需的催化劑實(shí)現(xiàn)了二者的一鍋法反應(yīng)，化合物1、3、11的模型反應(yīng)達(dá)到了接近定量的轉(zhuǎn)化。另外，一鍋法進(jìn)一步應(yīng)用于含有不同官能團(tuán)的底物，如親水基團(tuán)、烯基、羥基、熒光基團(tuán)以及糖類等，均達(dá)到了85~99%的高轉(zhuǎn)化率。以上小分子的模型反應(yīng)證明CuAAC和SuFEx的正交相容性和高效率，極其適用于序列聚合物的設(shè)計(jì)合成。

  作者繼續(xù)延用CuAAC/SuFEx一鍋法的反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)了化合物1和2的逐步聚合，當(dāng)單體濃度為0.1 M時(shí)，獲得了數(shù)均分子量Mn = 12.9k、分散度D = 1.39的AB型聚合物P-1-2。基于核磁共振（NMR）的動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，炔基在1分鐘之內(nèi)完全消耗而磺酰氟基團(tuán)的轉(zhuǎn)化率在30分鐘時(shí)達(dá)到90%并趨于平衡，與凝膠滲透色譜（SEC）的結(jié)果吻合。由此可見，SuFEx的反應(yīng)速率低于CuAAC，成為逐步聚合速率的決定步驟。他們進(jìn)而通過改變單體濃度優(yōu)化反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)當(dāng)單體濃度為1 M時(shí)，P-1-2的分子量達(dá)到最高，為Mn = 29.7k。

  為了得到更復(fù)雜序列的聚合物，不同官能團(tuán)（如疏水基團(tuán)、親水基團(tuán)、陽離子基團(tuán)、陰離子基團(tuán)等）的單元引入到CuAAC/SuFEx逐步聚合的單體中。首先，在優(yōu)化條件下，化合物2和20聚合得到新型AB聚合物P-2-20 （Mn = 23.3k, D = 1.62）。隨后，他們充分利用SuFEx和CuAAC相容性的優(yōu)勢(shì)，選擇雙炔基化合物21和雙疊氮基團(tuán)化合物22分別與化合物2和20進(jìn)行CuAAC反應(yīng)得到AC和DB序列單體25和27。他們繼續(xù)延長序列得到了ACE和DBF序列單體26和28，這種合成序列單體的方法可設(shè)計(jì)性強(qiáng)且產(chǎn)率高（80~99%）。所得的兩對(duì)序列單體25/27和26/28同樣可用于CuAAC/SuFEx逐步聚合，并分別得到ACDB型的序列聚合物P-25-27（Mn = 51.5k, D = 2.15）和ACEDBF型的序列聚合物P-26-28（Mn = 29.6k, D = 2.04）。他們進(jìn)而采用基質(zhì)輔助激光解吸-飛行時(shí)間質(zhì)譜儀（MALDI-TOF）對(duì)所有的序列聚合物進(jìn)行表征并確認(rèn)了其分子結(jié)構(gòu)。

  固相迭代加成法廣泛應(yīng)用于合成序列精確控制的聚合物（如多肽），但所用的化學(xué)技術(shù)大多需要繁瑣的保護(hù)、脫保護(hù)步驟。本文中SuFEx和CuAAC的聯(lián)用可以克服這個(gè)弊端。作者先修飾功能化樹脂，使其表面包含二甲基異丁基硅氧烷官能團(tuán)，然后選擇化合物20和29，通過SuFEx/CuAAC交替反應(yīng)迭代加成到樹脂表面。4步迭代后用95%的三氟乙酸溶液脫除，并采用反相液相色譜（RP-HPLC）純化得到四聚體，繼續(xù)5步迭代后以同樣的方法純化得到九聚體。他們進(jìn)一步采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LCMS）和NMR（氫譜、碳譜、COSY、NOESY和HSQC等）對(duì)齊聚物進(jìn)行表征并確認(rèn)了其分子結(jié)構(gòu)。

  作者聯(lián)用SuFEx和CuAAC兩種點(diǎn)擊化學(xué)，通過逐步聚合和迭代加成的方法成功制備了兩種序列聚合物，一種是以序列片段作為重復(fù)單元的聚合物，另一種是精確序列可控的聚合物，為便捷綠色地合成序列聚合物找到了一條新的道路。該研究工作發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition 上。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.201811051