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  人口和環(huán)境問題是人類面臨的重大問題。口服避孕藥是避孕的有效方式，但市場上的避孕藥全部是女用避孕藥。迄今為止，還沒有一個男用避孕藥成功上市。

  實際上人們曾在男用避孕藥方面進行了大量的研究，但都以失敗告終。棉酚就是其中的一個例子。（分子式如下圖所示）它是從棉籽中提取的一種天然產(chǎn)物。我們中國科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)了它的抗生育效果，并在上世紀七八十年代進行了近萬例臨床試驗，結(jié)果表明這個藥物具有良好的抗生育效果，并在當時引起全世界的廣泛關(guān)注。但臨床試驗也發(fā)現(xiàn)它有兩個副作用，一個是可能出現(xiàn)低血鉀癥，另一個是可能出現(xiàn)無精子不可逆現(xiàn)象。由于這兩個嚴重副作用，1986年武漢國際棉酚會議宣布終止棉酚的臨床實驗，從此棉酚作為男用避孕藥的研究陷入低谷。

  為了挽救這一藥物，科學(xué)家進行了大量努力，希望提高棉酚的抗生育效果并同時降低其毒副作用。一些科學(xué)家希望通過結(jié)構(gòu)修飾達到這一目的，但合成的棉酚類似物的抗生育效果無一超過棉酚本身。一些中國科學(xué)家曾提出低劑量棉酚合并激素給藥的方法，但棉酚劑量僅能降低一半。盡管如此，薛杜普院士仍認為這一努力使棉酚作為安全有效和可逆的男用節(jié)育藥露出了一線曙光。

  南開大學(xué)張擁軍教授課題組最近提出，利用零級釋放藥物載體實現(xiàn)棉酚零級釋放，可能是提高棉酚的抗生育效果并同時降低其毒副作用的有效途徑。零級釋放藥物載體可始終以恒定的速度釋放藥物，因此可將藥物濃度始終維持在治療窗口之中，這樣就能最大限度地發(fā)揮藥物的治療作用，同時最大限度地減輕它的毒副作用。因此零級釋放藥物載體被認為是最理想的藥物釋放載體。

  利用他們最近發(fā)展的零級釋放技術(shù)（Biomacromolecules, 2015, 16(7), 2032-2039; Soft Matter, 2016, 12(4), 1085-1092; Scientific Reports, 2017, 7(1), 5524），他們將棉酚和PEG組裝成層層組裝膜，成功地實現(xiàn)了棉酚的零級釋放。下圖所示為體外釋放實驗結(jié)果，可見棉酚的釋放完全符合零級釋放動力學(xué)，其釋放速度全程維持不變，直到全部藥物被釋放完為止。

  將載體埋植在大鼠皮下進行體內(nèi)釋放研究，結(jié)果表明，這一載體可使血藥濃度長時間保持恒定。例如30層膜可維持血藥濃度恒定長達~20天，表明體內(nèi)藥物釋放也符合零級釋放動力學(xué)。

  和先前的口服給藥相比，零級釋放的血藥濃度比口服峰值血藥濃度低2個數(shù)量級（~35 ng/mL vs 3.6 μg/mL（單次口服10mg/Kg））。其劑量約為~0.44 mg/Kg/day，比口服起效劑量（25mg/Kg/day）低50多倍。盡管劑量如此低，零級釋放給藥的抗生育效果卻優(yōu)于25mg/Kg/day的口服給藥。如下圖所示，大鼠性器官重量及精子活動度都明顯下降，顯示零級釋放大大提高了棉酚的抗生育效果：

  他們進一步研究了給藥期間大鼠血鉀濃度變化，結(jié)果顯示血鉀濃度基本維持恒定，表明零級釋放可避免低血鉀癥狀的出現(xiàn)。（下圖A）更重要的是，經(jīng)過一段時間的恢復(fù)，大鼠性器官重量（下圖B、C）及精子活動度（下圖D）都完全恢復(fù)，顯示零級釋放可能可以解決棉酚抗生育作用不可逆的問題。

  這些結(jié)果表明，利用零級藥物釋放技術(shù)，不僅可大大提高棉酚的抗生育作用，而且由于劑量的極大降低，可大大減輕其毒副作用。利用這一新技術(shù)可望使這一藥物起死回生。

  這一工作以“Zero-Order Release of Gossypol Improves Its Antifertility Effect and Reduces Its Side Effects Simultaneously”為題發(fā)表于Biomacromolecules, 2018, 19 (6),1918–1925。論文的第一作者為碩士研究生溫娜。通訊作者為關(guān)英副教授、孟慶斌副研究員（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所）和張擁軍教授。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.7b01648