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  基因治療是近年來生命醫(yī)學(xué)中的研究熱點(diǎn). 臨床基因治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于如何高效、安全地將核酸遞送到細(xì)胞或組織中. 現(xiàn)有的基因載體中, 陽離子高分子具有無免疫原性, 易大規(guī)模制備, 易化學(xué)改性, 可實(shí)現(xiàn)對特異細(xì)胞的選擇性遞送等優(yōu)點(diǎn), 已成為基因載體的重要候選材料. 陽離子高分子主要通過靜電相互作用與核酸形成轉(zhuǎn)染復(fù)合物. 但是, 這類復(fù)合物在生理?xiàng)l件下不穩(wěn)定: 對復(fù)合物溶液稀釋, 會導(dǎo)致其解離; 而蛋白質(zhì)等生物大分子的存在易導(dǎo)致復(fù)合物團(tuán)聚, 這些不穩(wěn)定行為都會導(dǎo)致復(fù)合物失去轉(zhuǎn)染性能. 此外, 陽離子高分子的基因遞送效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于病毒類載體, 往往達(dá)不到臨床基因治療的需求.

  針對這些問題, 華東師范大學(xué)程義云課題組發(fā)展了一類含氟高分子基因載體, 借助含氟烷基鏈的疏水、疏油特性來提高轉(zhuǎn)染復(fù)合物的生物穩(wěn)定性以及基因轉(zhuǎn)染性能. 這些含氟高分子載體表現(xiàn)出如下特點(diǎn)(圖1): 

• (1)轉(zhuǎn)染效率高, 可達(dá)95%, 接近病毒類載體;

• (2)材料用量少，相對于傳統(tǒng)陽離子高分子來說, 它的材料用量降低了5倍以上;

• (3)具有良好的生物穩(wěn)定性, 可在高達(dá)50%, 甚至70%的血清溶液中保持高轉(zhuǎn)染性能. 

  由于含氟高分子優(yōu)異的基因遞送性能, 目前已經(jīng)成為高分子基因遞送領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn). 

  近日, 程義云研究員應(yīng)邀撰寫了含氟高分子基因載體的特約專論, 并被選為封面文章. 專論系統(tǒng)地評述了含氟高分子基因載體的研究進(jìn)展, 介紹了含氟高分子的基因遞送性能、作用機(jī)理以及在基因治療、基因編輯中的應(yīng)用, 并對含氟高分子載體的未來發(fā)展進(jìn)行了展望. 重點(diǎn)論述了含氟高分子在基因遞送過程中展現(xiàn)的氟效應(yīng).

圖1  含氟高分子具有優(yōu)異的基因遞送性能, 可在極低的氮磷比(N/P)條件下實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)染.

  含氟高分子的氟效應(yīng)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面: (1)含氟功能基團(tuán)如含氟烷基鏈、含氟芳香化合物等顯著改善了高分子的細(xì)胞內(nèi)吞、內(nèi)涵體逃逸、胞內(nèi)核酸釋放、抗血清性能等環(huán)節(jié), 從而使含氟高分子具有高轉(zhuǎn)染效率(圖2).

圖2  含氟高分子能夠同時(shí)克服基因遞送過程中的多個(gè)屏障.

  (2)含氟功能基團(tuán)間的親氟效應(yīng)有助于穩(wěn)定高分子/核酸復(fù)合物，從而在極低的氮磷比條件下實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)染(圖1、圖2).

  (3)含氟高分子具有優(yōu)異的自組裝性能, 這一特性可用于解決高分子轉(zhuǎn)染效率對高分子量和高氮磷比的依賴, 所制備的含氟高分子組裝體兼具脂質(zhì)體和高分子類載體的優(yōu)點(diǎn)(圖3).

圖3  含氟高分子具有優(yōu)異的自組裝性能, 所形成的組裝體兼具高分子和脂質(zhì)體類基因載體的優(yōu)點(diǎn), 在細(xì)胞、三維組織以及動物體內(nèi)均具有高性能.

  (4)相對于碳?xì)浠榛? 含氟烷基鏈接枝的高分子實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)染所需的烷基鏈長度更短, 由于其疏水、疏油的特點(diǎn)，含氟高分子不容易和細(xì)胞膜中磷脂分子發(fā)生融合, 在細(xì)胞膜中的滯留時(shí)間短, 相應(yīng)的細(xì)胞攝入水平更高, 細(xì)胞毒性更低(圖4).

圖4  含氟高分子與傳統(tǒng)烷基鏈改性的高分子的性能對比, 以及在細(xì)胞膜磷脂環(huán)境中的穩(wěn)定性差異.

  近3年來, 含氟高分子基因載體已發(fā)展成為一類具有優(yōu)異性能的新材料, 基于含氟高分子的轉(zhuǎn)染試劑TransExcellent®已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了商品化. 這些含氟高分子載體的氟效應(yīng)不依賴于聚合物的化學(xué)組成、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和分子量(圖5). 通過結(jié)構(gòu)改性或單體共聚制備的含氟高分子在體外、體內(nèi)均可以實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn)染性能. 隨著含氟高分子載體的進(jìn)一步發(fā)展, 相信會催生可替代現(xiàn)有基因、蛋白質(zhì)遞送技術(shù)的新材料. 這類具有獨(dú)特理化性質(zhì)和功能的高分子材料會越來越多地在基因治療、基因編輯、免疫治療、T細(xì)胞治療等領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用.

圖5  含氟高分子基因載體的氟效應(yīng)具有普適性.

  鏈接地址：http://www.gfzxb.org/CN/article/downloadArticleFile.do?attachType=PDF&id=14857

  DOI: 10.11777/j.issn1000-3304.2017.17095