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  耐藥陰性菌感染死亡率高，且近50年來未有新類別抗生素問世，因此亟需開發新型抗菌藥物應對這一全球公共衛生威脅。宿主防御肽（HDPs）及其模擬物因其不易誘導耐藥性的優點，被視為極具前景的抗耐藥菌感染候選藥物，但在體內環境中可能會與宿主細胞和負電荷生物大分子等發生非特異性相互作用，進而引發溶血毒性等問題。因此，設計兼具高效體內活性和良好生物相容性的HDP模擬抗菌化合物，對于耐藥細菌感染治療具有重要意義。

  本研究中，劉潤輝教授課題組提出“感染病灶原位響應抗菌聚合物前藥”策略。該策略通過2,3-二甲基馬來酸酐修飾聚合物側鏈氨基，屏蔽其正電荷，從而顯著提高生物相容性并延長血液循環時間；在感染病灶的酸性微環境中，前藥可被激活并恢復正電荷，實現精準抗菌和病灶部位富集。此外，這一設計還顯著拓寬了HDP類抗菌化合物的體內應用潛力，可將原本因毒性等問題受限的抗菌化合物轉化為安全有效的治療候選藥物，大幅提高了抗菌藥物的開發效率。基于此策略設計的HDP模擬聚（2-噁唑啉）前藥在皮下膿腫、中性粒細胞減少大腿感染、腎臟感染、肺部感染及腹膜炎等多種動物感染模型中均展現出優異的治療效果，且長期使用未誘導耐藥性產生。該研究為設計新型抗菌藥物和治療耐藥微生物感染提供了創新策略。

  2025年6月4日，該研究成果以“A host defense peptide-mimicking prodrug activated by drug-resistant Gram-negative bacterial infections”為題發表在Science Translational Medicine，并被選為正封面文章（Sci. Transl. Med. 2025, DOI: 10.1126/scitranslmed.adl4870）。

  耐藥細菌感染因其發病率和死亡率高，已成為威脅人類生命健康的重大公共衛生問題。其中革蘭氏陰性菌是最棘手的臨床問題之一，也是耐藥性感染死亡的主要原因。然而，由于陰性菌具有高度不可滲透的外膜屏障，導致針對陰性菌的候選藥物相對較少，且近50年來未能發現新類別抗生素。宿主防御肽及其模擬物具有廣譜抗菌活性和不易誘導微生物產生耐藥性的獨特優勢，是解決耐藥菌感染最有前景的治療候選藥物之一。然而，在復雜的體內環境中，這些HDP類活性分子可能會與紅細胞等具有多陰離子膜結構的宿主細胞以及血清蛋白等多陰離子大分子發生非特異性相互作用，從而導致體內抗菌活性降低、溶血毒性等。這一長期存在的科學挑戰，促使設計兼具高體內活性和生物相容性的新型抗菌藥物，以治療全身性耐藥微生物感染。

  劉潤輝教授課題組在前期研究中，提出了以優異生物安全性的聚噁唑啉（多肽主鏈上酰胺鍵轉移至側鏈）模擬天然多肽，創新性地實現了基于聚噁唑啉骨架的功能性多肽模擬，發現了體內外高效抗耐藥細菌和耐藥真菌的聚噁唑啉活性分子（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6412，VIP論文，ESI高被引；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200778，VIP論文；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 25753，JACS Spotlight；Nat. Microbiol. 2024, 9, 1325, ESI高被引）。本研究報告了一種 “酸響應抗菌聚合物前藥”策略，并使用聚（2-噁唑啉）進行了概念治療驗證。通過用 2,3-二甲基馬來酸酐保護側鏈氨基以屏蔽正電荷，聚（2-噁唑啉）前藥可以在生理條件下隱形，并在感染部位激活。該前藥具有出色的生物相容性和延長的血液循環時間，對耐藥陰性菌和生物被膜具有高活性，并在多種局部和全身感染動物模型中展現出優異的治療效果（圖1）。

圖 1：設計感染部位pH響應型抗菌聚合物前藥。

  本研究首先通過2-噁唑啉單體共聚合成了不同親/疏水比例的HDP模擬聚噁唑啉分子庫，并探究了一系列聚噁唑啉的抗革蘭氏陰性菌活性和哺乳動物細胞以及血紅細胞毒性。其中疏水性比例為70%的聚噁唑啉對多種陰性菌包括銅綠假單胞菌、大腸桿菌、鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌均表現出高效抗菌活性，同時具有較好的生物相容性（圖2）。

圖2：聚（2-噁唑啉）的合成、表征和體外抗菌活性研究。

  以優選抗菌聚（2-噁唑啉）NPrOx_0.3BuOx_0.7為模型，對“酸響應抗菌聚合物前藥”策略進行了概念驗證。通過2,3-二甲基馬來酸酐酰胺化聚（2-噁唑啉）的側鏈氨基，可以顯著改善抗菌聚合物的生物相容性。聚（2-噁唑啉）前藥在小鼠中的最大耐受劑量高達50 mg/kg，且單次或多次給藥后對小鼠體重、血清生化指標及肝腎組織均無明顯影響。此外DA修飾可降低聚（2-噁唑啉）與血漿蛋白的相互作用，同時血液循環半衰期延長8倍。pH響應性研究顯示，前藥在酸性條件下30分鐘內即可實現84%的DA基團脫保護。通過羅丹明B和5-氨基熒光素兩種熒光染料分別標記聚（2-噁唑啉）前藥的端基和酸響應性基團，熒光成像顯示酸響應性基團發生解離（5-氨基熒光素信號明顯衰減），而聚（2-噁唑啉）骨架（羅丹明B標記）在病灶滯留，證實了前藥在感染部位的體內轉化。進一步的體內分布實驗顯示，熒光標記聚（2-噁唑啉）在感染大腿的蓄積量達正常組織的4倍，表明其在細菌感染部位富集（圖3）。

圖3：聚（2-噁唑啉）前藥的合成、生物相容性和pH響應特性。

  隨后對聚（2-噁唑啉）前藥的體外抗菌性能展開研究。前藥顯示出優異的pH響應性殺菌動力學特性，酸性條件下可分別在60和120分鐘內完全殺滅大腸桿菌和銅綠假單胞菌，而相同時間內在生理環境中無明顯殺菌效果。耐藥性研究表明，聚（2-噁唑啉）不會誘導細菌產生耐藥性和交叉耐藥性。此外，聚（2-噁唑啉）前藥還可有效根除陰性菌成熟生物被膜，其效果優于傳統抗生素多粘菌素E（圖4）。

圖4：聚（2-噁唑啉）前藥的體外抗菌性能。

  對聚（2-噁唑啉）的抗菌機制展開研究。熒光示蹤顯示，聚（2-噁唑啉）首先富集于細菌膜表面，接著造成膜損傷，導致碘化丙啶進入胞內。進一步研究顯示聚合物會引起明顯的細菌外膜通透性變化和內膜去極化。雖然聚（2-噁唑啉）處理會輕微增加細菌胞內ROS水平，但使用抗氧化劑NAC抑制ROS產生不影響其殺菌效果。SEM和TEM電鏡表征也顯示聚（2-噁唑啉）處理導致細菌膜結構破壞和胞質內容物泄漏。這些結果共同證實聚（2-噁唑啉）具有膜作用抗菌機制（圖5）。

圖5：聚（2-噁唑啉）前藥的抗菌機理研究。

  聚（2-噁唑啉）前藥在多種耐藥陰性菌感染模型中展現出出色的體內抗菌療效。在皮下膿腫模型中，聚（2-噁唑啉）前藥靜脈注射使大腸桿菌和銅綠假單胞菌負荷分別降低0.9和1.9個對數級，療效與美羅培南相當。中性粒細胞減少大腿感染模型中，聚（2-噁唑啉）前藥治療組存活率提升，感染組織細菌負荷降低2.8個對數級。在腎臟感染模型中，聚（2-噁唑啉）前藥使腎臟細菌負荷降低1.9個對數級，并能有效緩解腎臟病理損傷。肺部感染模型中，聚（2-噁唑啉）前藥與左氧氟沙星分別使細菌負荷降低1.3和1.7個對數級。在致死性腹膜炎模型中，單次靜脈注射聚（2-噁唑啉）前藥即可將鮑曼不動桿菌感染小鼠的存活率提升83%，且在主要器官、血液和腹腔液中實現3.2-5.5個對數級的細菌清除，顯著緩解各器官病變。這些結果顯示聚（2-噁唑啉）前藥在局部和全身性感染動物模型中均具有明顯治療效果，與臨床一線抗生素相當，為耐藥微生物感染治療提供了新的解決方案（圖6）。

圖6：聚（2-噁唑啉）前藥的體內抗菌活性研究。

  華東理工大學材料科學與工程學院博士生謝佳洋和周敏副研究員是該論文的第一作者，劉潤輝教授是論文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adl4870