上海交大劉盡堯團隊《Nat. Commun.》：細菌與黏液蛋白的共價鍵合
2022-12-24 來源：高分子科技
微生物-宿主界面相互作用決定微生物的定植行為，在維持微生態與人體代謝和免疫穩態方面發揮著關鍵作用。通過基因編輯或者表面物理/化學修飾進行細菌表面改造以操縱其與周圍環境之間界面相互作用從而調控微生物體內定植及功能具有重要意義。例如，通過合成生物學手段表達特定的膜配體或受體，以改善細菌與宿主細胞外基質蛋白（如纖維蛋白原、膠原蛋白等）的相互作用，可增加細菌在宿主表界面或者靶組織中的定植。另一方面，也可利用細菌的物理封裝或表面修飾來降低其與毒性物質的親和力，同時借助氫鍵、靜電作用、疏水作用、π-π共軛等分子間作用力增強其與體內生物界面的相互作用以促進細菌的定植。然而，細菌與其周圍界面之間的相互作用通常是基于非共價作用力，容易被宿主微環境中的蛋白質、脂質、pH、鹽等不利因素破壞，不可避免地影響細菌的定植能力。針對上述問題，上海交通大學分子醫學研究院劉盡堯團隊報道了一種利用共價鍵合作用來調控細菌體內定植的方法，即一種細菌共價定植的策略。首先將細菌表面的大量氨基轉化為巰基，得到可進行硫醇-二硫交換反應的細菌，通過原位化學反應可實現細菌與組織表面黏液蛋白的共價鍵合，進一步促進細菌在黏液層的定植，為細菌移植及相關微生態療法提供新途徑。
該研究結果表明：首先，細菌表面豐富的源于蛋白質/多肽的伯氨殘基可以通過簡單的一步亞胺硫醇烷解環反應轉化為巰基，同時該反應具有良好的生物相容性及普適性，不會對細菌本身的增殖及代謝能力產生影響，并可用于不同種類的細菌。其次，以益生菌Nissle 1917 (EcN)為例，表面巰基化產生的具有化學反應活性的細菌，能夠通過動態硫醇-二硫交換反應自發地與黏液蛋白層（富含二硫鍵）發生反應，形成新的二硫鍵。通過控制投料比，可以準確控制細菌表面的巰基數量及與宿主黏液層的相互作用。作者通過體內和體外實驗，對基于動態硫硫交換反應實現的巰基化細菌與黏液層化學鍵合的機制進行了深入探索。此外，由于能夠形成牢固的共價鍵，表面巰基化細菌在靶向和定植于富含黏液的組織方面顯示出巨大優勢。例如，腸道微生物在空腸中的定植非常困難，實現細菌在空腸段的富集十分挑戰。與未修飾的EcN相比，當單個細菌表面含有9.3 × 107個巰基時，反應性細菌在黏液豐富的空腸中的定植提高了170余倍。最后，作為概念驗證，動物實驗結果顯示口服巰基化益生菌增加了其在空腸中的定植，并顯著緩解了空腸黏膜炎的癥狀。這項工作揭示了如何使用化學策略通過形成共價鍵來操縱細菌與環境界面的相互作用，為化學調節微生物群-宿主相互作用并制備創新活體細菌制劑提供了一種新思路。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-35579-6
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（責任編輯：xu）
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