肺作為呼吸系統的一部分，是人體負責與外界氣體交換的主要器官。而正因為與外界環境有著直接的接觸，肺部很容易受到各種急性或慢性疾病的困擾，如哮喘、肺結核或者慢性阻塞性肺病甚至肺癌。這些疾病使得肺功能衰竭成為世界上最主要的死因之一，尤其是洶涌而來的新冠肺炎，已成為全世界的重要公共衛生問題，更引起了人們對肺部疾病的重視和關注。因此，研發有效、可靠的體外肺部模型用于機理研究及藥物篩選等迫在眉睫。
雖然當前肺器官芯片模型已經較為完善，但是大多數都集中在模擬上呼吸道，而現有的肺泡模型（包括肺泡芯片）和機體的肺泡在結構、功能上都存在著本質差異。哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授課題組利用反蛋白石原理，構建了類生理結構、會“呼吸”的三維肺泡結構。肺泡內壁附著肺泡上皮細胞，在周期性“擴張-收縮”作用下，肺泡可吸入不同氣體如空氣、煙、新冠病毒等，根據細胞功能表達情況，可為肺相關疾病檢測提供快速、可靠和強大的體外分析平臺，是一種較低成本、有巨大潛力的新方法，有助于人們闡明肺部疾病的復雜病理生理機制以及加速肺部相關疾病的藥物研發。
在這個模型中，作者利用反蛋白石結構和肺泡結構的高度相似性，成功以GelMA為基質，復刻了肺泡的三維結構、細胞外基質的理化性質和力學性能等。同時，外圍的PDMS芯片不僅可以通過位于GelMA支架下方的微流控通道為其中的肺泡上皮細胞提供營養，實現氣-液培養模式，同時通過控制芯片單元兩側真空腔的運動，賦予了芯片呼吸的功能（圖1）。
圖1. 逆向工程的肺泡芯片示意圖。
為證明三維支架相對于二維表面培養的優越性，作者從細胞形態、細胞活性、細胞轉錄組測序等多個方面入手（圖 2），通過研究分析發現，這種和體內更接近的三維結構能夠為肺泡上皮細胞提供更好的微環境，更利于其生長和功能化。
圖2. 2D和3D肺泡上皮細胞培養的對比。
在完成了肺泡芯片的研發之后，作者基于該芯片成功構建了吸煙引起的肺急性損傷模型和偽新冠病毒感染模型（圖3）。在吸煙模型中，作者從不同的方面，包括細胞活性、上皮細胞之間緊密連接蛋白表達情況、細胞凋亡行為以及細胞因子蛋白表達等多個方面研究了吸煙行為對肺泡上皮細胞的損傷；在偽新冠病毒感染模型中，作者探究了幾種抗病毒藥物，包括阿莫地喹（amodiaquine）、瑞德西韋（remdesivir）和羥化氯喹（hydroxychloroquine）對于細胞病變的抑制作用。
圖3. 基于逆向工程的肺泡芯片的吸煙模型和偽冠狀病毒感染模型。
該文章以 “Reversed-Engineered Human Alveolar Lung-on-A-Chip Model”為題發表在美國國家科學院院刊（PNAS）上。太原理工大學黃棣（訪問學者）、第九七一醫院劉挺挺（訪問學生）、東南大學廖俊龍（訪問學生）及哈佛醫學院Sushila Maharjan（博后）為論文的共同第一作者，通訊作者為哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授。論文其他作者還包括瑞士Ente Ospedaliero Cantonal/意大利Politecnico di Milano/意大利IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi的Matteo Moretti教授、復旦大學中山醫院張煒佳教授、東南大學生物科學與醫學工程學院院長顧忠澤教授和英國諾丁漢大學Amir Ghaemmaghami教授等來自多個國家高校院所的研究人員。
論文鏈接：https://www.pnas.org/content/118/19/e2016146118
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